Новая кровь. Внутриутробное переливание крови плоду: как проводится процедура и чем она опасна для ребёнка

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ", MOUSEOFF, FGCOLOR, "#FFFFCC",BGCOLOR, "#393939");" onMouseOut="return nd();"> Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Иванова Анастасия Викторовна. Состояние здоровья и динамика гематологических показателей у детей младенческого возраста, перенесших внутриутробное переливание крови по поводу гемолитической болезни по резус-фактору: диссертация... кандидата Медицинских наук: 14.01.08 / Иванова Анастасия Викторовна;[Место защиты: ФГБОУ ВО Уральский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2017.- 138 с.

Введение

Глава 1. Современные представления о ГБН по резус-фактору и ее влияние на состояние здоровья детей раннего возраста (обзор литературы). 13

1.1 ГБН по резус-фактору: эпидемиология, этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение 13

1.2. Внутрисосудистое внутриутробное переливание крови плоду как современный метод оказания помощи детям с ГБП и профилактики тяжелых форм ГБН. 27

1.3. Клинико-лабораторная характеристика состояния здоровья детей, получивших ВПК, в периоде новорожденности и на первом году жизни. 30

Глава 2. Материалы и методы исследования 35

Глава 3. Клиническая характеристика наблюдаемых больных 43

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика матерей новорожденных, получивших внутриутробное переливание крови 43

3.2. Особенности течения неонатального периода у новорожденных, получивших внутриутробное переливание крови

3.3 Результаты лабораторного обследования детей, перенесших ВПК, в периоде новорожденности 54

3.4 Результаты инструментального обследования детей, перенесших ВПК по поводу ГБП 68

ГЛАВА 4. Состояние здоровья и результаты лабораторно инструментального обследования детей первого года жизни, получивших ВПК по поводу гемолитической болезни по резус-фактору 75

4.1. Состояние здоровья и показатели физического развития детей первого года жизни, получивших ВПК. 75

4.2 Результаты лабораторно-инструментального обследования детей первого года жизни, получивших ВПК з

4.3. Прогнозирование анемии тяжелой степени, требующей гемотрансфузии в первом полугодии жизни и алгоритм наблюдения за детьми, перенесшими ВПК, на первом году жизни. 100

Заключение 104

Список литературы 119

Введение к работе

Актуальность проблемы. Заболеваемость гемолитической болезнью новорожденных (ГБН) в Российской Федерации в течение последних лет сохраняется на одном уровне и составляет 0,6 – 0,8%, имея удельный вес 2,17% в структуре заболеваемости новорожденных . При этом общая летальность от ГБН составляет 0,65%, среди недоношенных – 3,95%. В структуре перинатальной смертности ГБН занимает пятое место – 2,5% .

В настоящее время перспективным в профилактике тяжелых форм
заболевания является раннее выявление признаков гемолитической болезни
плода (ГБП) . Современным методом лечения гемолитической болезни
при прогрессировании анемии у плода является внутриутробное

внутрисосудистое переливание крови (ВПК) . Технология проведения ВПК на территории Российской Федерации повсеместно не внедрена.

В нашей стране, начиная с 60-70-х годов, проблеме гемолитической
болезни плода и новорожденного посвящено немало работ. Благодаря
многочисленным исследованиям улучшена диагностика и лечение

гемолитической болезни.

Но в современной литературе отсутствуют данные о взаимосвязи кратности ВПК и динамики показателей гемограммы, кислород-транспортной функции эритроцитов. Не выявлены сроки нормализации данных показателей после трансфузий чужеродной крови. Вместе с тем, оценка участия эритроцитов в реакциях ранней адаптации новорожденного, перенесшего ВПК, представляет несомненный интерес.

Не определена продолжительность выявления фиксированных

антиэритроцитарных антител, возможные сроки восстановления собственной группы крови у детей, перенесших ВПК.

Не проведены катамнестические исследования, которые дали бы возможность оценить влияние ВПК на формирование соматического, неврологического статуса ребенка на первом году жизни.

Не разработан алгоритм наблюдения за детьми, перенесших ВПК, на первом году жизни.

Все выше изложенное определяет актуальность представленного исследования.

Цель работы

На основании результатов комплексного клинико-лабораторного обследования изучить структуру заболеваемости, динамику гематологических

показателей, оценить физическое, нервно-психическое развитие у детей первого года жизни, перенесших внутриутробное внутрисосудистое переливание крови по поводу гемолитической болезни плода по резус-фактору, для оптимизации тактики диспансерного наблюдения за детьми с гемолитической болезнью в амбулаторно - поликлинических условиях.

Задачи исследования

    Изучить анамнестические данные и особенности течения неонатального периода у детей, получивших ВПК.

    Исследовать особенности морфологического состояния и транспортную функцию эритроцитов, уровни эритропоэтина и ферритина у новорожденных, получивших ВПК.

    Установить структуру заболеваемости, динамику гематологических показателей, оценить физическое, нервно-психическое развитие у детей на первом году жизни, получивших ВПК.

    Определить сроки появления собственной группы крови и длительность циркуляции антиэритроцитарных антител у детей на первом году жизни, получивших ВПК.

    Установить закономерности изменений гематологических показателей на протяжении первого года жизни у детей, получивших ВПК.

    Выявить информативные признаки, позволяющие прогнозировать развитие анемии, требующей проведения гемотрансфузии в первом полугодии жизни, и разработать алгоритм наблюдения за детьми, получившими ВПК на первом году жизни.

Научная новизна

Впервые установлено, что у детей, перенесших ВПК, в течение первого года жизни наблюдается изменение морфологических характеристик эритроцитов в виде снижения общего объема эритроцитов, среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, что свидетельствует о наличии в популяции циркулирующих эритроцитов у ребенка эритроцитов донора (взрослого человека). Впервые показано, что эритроциты, полученные от донора в результате ВПК, не могут обеспечить полную утилизацию кислорода из материнской крови, что способствует развитию внутриутробной гипоксии у плода. Однако, после рождения, с началом самостоятельного дыхания эритроциты донора, имеющие меньшее сродство к кислороду, способствуют улучшению передачи кислорода в ткани, предотвращая развитие тяжелой тканевой гипоксии в условиях сниженного содержания гемоглобина.

Выявлено повышенное содержание эритропоэтина при рождении, что является компенсаторно-приспособительной реакцией организма в ответ на длительно текущую гипоксию, связанную с гемолитической болезнью плода.

Установлено высокое содержание ферритина в сыворотке крови у детей в
периоде новорожденности, что свидетельствует о перенасыщении организма
ребенка железом в результате многократных гемотрансфузий,

продолжающегося гемолиза эритроцитов.

Впервые проведено катамнестическое наблюдение за детьми,

перенесшими ВПК, в течение первого года жизни. Показано, что циркуляция антиэритроцитарных антител у детей, получивших ВПК №1-2, сохраняется до 9 месяцев, а у получивших ВПК 3 и более раз - до 12 месяцев жизни. Выявлено, что «истинная», т.е. собственная группа крови у детей, получивших ВПК №1-2, появляется к 3 месяцам жизни, а после многократных ВПК – к 9 месяцам жизни.

Установлено, что изменение морфологических характеристик

эритроцитов сохраняется на протяжении первого полугодия жизни.

Обнаружена взаимосвязь между кратностью ВПК и динамикой показателей эритропоэтина и ферритина на первом году жизни.

Выявлены высокие уровни ферритина на протяжении всего первого года жизни у детей, получивших ВПК, что свидетельствует об отсутствии дефицита железа, в отличие от недоношенных детей без гемоконфликта.

Показано, что на протяжении первого года жизни происходит снижение и нормализация уровня эритропоэтина, что свидетельствует об адекватности гемопоэза к концу первого года жизни.

Определены информативные признаки, позволяющие на доклиническом этапе прогнозировать развитие анемии тяжелой степени, требующей дополнительной гемотрансфузии в первом полугодии жизни.

Практическая значимость

Практическому здравоохранению предложен способ прогноза развития анемии тяжелой степени, требующей дополнительной гемотрансфузии в первом полугодии жизни у детей, получивших ВПК.

На основании разработанного способа прогноза предложен алгоритм наблюдения за детьми на первом году жизни в амбулаторно-поликлинических условиях, получившими ВПК.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Период новорожденности у детей, получивших ВПК, требует

проведения интенсивной терапии, в том числе, операций заменного

переливания крови и гемотрансфузий. Гемограмма детей характеризуется изменениями морфологических характеристик и кислород-транспортной функции эритроцитов, повышенным содержанием эритропоэтина и ферритина в сыворотке крови.

    На протяжении первого года жизни у детей, получивших ВПК, сохраняется длительная циркуляция антиэритроцитарных антител, изменение морфологических характеристик эритроцитов, повышенное содержание ферритина, снижение, относительно повышенного уровня в неонатальном периоде и нормализация уровня эритропоэтина. Нормализация эритропоэза наблюдается к концу первого года жизни.

    Разработан способ доклинического прогнозирования анемии тяжелой степени с необходимостью дополнительной гемотрансфузии в первом полугодии жизни на основании лабораторных исследований (уровня гематокрита и среднего объема эритроцита) в периоде новорожденности.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенных исследований внедрены в работу отделения патологии новорожденных и отделения детей раннего возраста ФГБУ «Уральский НИИ Охраны материнства и младенчества», используются при чтении лекций и проведении практических занятий с клиническими ординаторами и циклах повышения квалификации врачей.

Подготовлено пособие для врачей: «Тактика наблюдения за детьми первого года жизни, перенесших внутриутробное переливание крови по поводу гемолитической болезни плода по резус-фактору».

Подана заявка на патент № 2016128420 от 12.07.2016 года «Способ прогнозирования риска развития вторичной анемии тяжелой степени, требующей проведения гемотрансфузии, в первом полугодии жизни у детей, перенесших внутриутробное переливание крови по поводу гемолитической болезни плода по резус-фактору».

Апробация работы

Основные положения работы доложены на V Российско-Германском Конгрессе акушеров-гинекологов «Репродуктивное здоровье в центре внимания медицинского сообщества» (Екатеринбург, 2013), на научно-практической конференции «Нерешенные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Екатеринбург, 2014). В 2015 году на Международном конгрессе «Репродуктивное здоровье семьи – гарантия безопасности государства» доклад по теме работы удостоен диплома I степени за участие в конкурсе молодых ученых. По теме исследования опубликовано 6 печатных

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах текста, содержит 27 таблиц, 7 рисунков, 5 клинических примеров. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 171 источник, в том числе 138 отечественной и 33 иностранной литературы.

Внутрисосудистое внутриутробное переливание крови плоду как современный метод оказания помощи детям с ГБП и профилактики тяжелых форм ГБН

Под контролем рентгеноскопии через 8 часов в брюшную полость плода вводили 75-185 мл донорской О(I)Rh(-)отрицательной эритроцитарной массы, откуда в течение 7 дней эта кровь проникала в кровеносное русло плода. Разработано несколько методик внутриутробного внутрисосудистого переливания с применением различных способов доступа: гистеротомии , под контролем фетоскопии , описаны случаи внутрипеченочного, внутрисердечного введения эритроцитов донора .

С 1982 года внутриутробная внутрисосудистая гемотрансфузия (в вену пуповины) под контролем УЗИ является «золотым» стандартом внутриутробной коррекции анемии плода . В настоящее время обнаружено 236 антигенов эритроцитов, которые находятся в 29 генетически независимых системах . В большинстве случаев ГБ возникает в результате сенсибилизации матери антигенами системы резус - 92% или АВО – 7%, редко другими (Kell, Kidd, MNS MN, Luteran и др. - 1%).

Наиболее часто возникает и тяжело протекает ГБ при резус-конфликте . Основу системы резус составляют 6 антигенов – С, с, D, d, E, e. При обнаружении на эритроцитах хотя бы одного из антигенов D, C, E кровь человека считается резус-положительной, при наличии d, c, e – резус-отрицательной. Наибольшее значение имеет ген D, так как считается наиболее иммуногенным и встречается в крови 85% людей .

Резус-антиген – сложный комплекс полипептидов, который находится на внутренней поверхности мембраны эритроцитов, нерастворим в жидких средах организма и принимает участие в обеспечении нормальной гидратации эритроцитов .

Антигены системы резус обнаруживается у плода в 7-8 недель гестации, к 20 неделе внутриутробного развития степень активности резус 16

антигена выше, чем у взрослого человека. Естественные антитела к резус-фактору отсутствуют в крови человека. Иммунные антирезус-антитела образовываются в организме в ответ на проникновение резус-антигена, их наличие является маркером сенсибилизации организма к системе резус .

Наиболее часто сенсибилизация является следствием плодово-материнского трансплацентарного переноса эритроцитов плода в кровоток матери во время беременности или родов .

Эритроциты плода при физиологической беременности проникают

через плаценту. Объём крови плода в кровотоке матери возрастает с увеличением срока беременности и достигает около 30–40 мл в родах. Нарушение целостности ворсин хориона (угроза прерывания беременности, преждевременная отслойка плаценты, гестоз, экстрагенитальная патология, проведение инвазивных процедур – биопсии хориона, амниоцентеза, кордоцентеза) во время беременности способствует резус-иммунизации. Сенсибилизация может наступать после самопроизвольного и искусственного аборта, внематочной беременности. Трансплацентарная трансфузия наиболее часто наблюдается во время родов, особенно при оперативных вмешательствах (кесарево сечение, ручное отделение плаценты) .

На развитие сенсибилизации влияют группа крови и резус-фактор плода, пол плода, иммунологическая толерантность организма матери, снижение иммунной реактивности во время беременности, генетические факторы .

Возникновение сенсибилизации объясняется клонально – селективной теорией F. Burnet. Антиген, попадая в кровоток матери, взаимодействует с Т-лимфоцитами. Лимфоциты, сенсибилизированные антигеном, проходят несколько стадий пролиферации и формируют клон лимфоидных клеток. Однако дифференцировка лимфоцитов не происходит. Размножающиеся лимфоидные клетки действуют как «клеточная память». В результате повторной встречи с антигеном они активизируют находящиеся в лимфатических узлах недолговечные лимфоциты, которые превращаются в плазматические клетки и начинают вырабатывать специфические антитела .

Выработка IgM является первичным ответом на попадание в кровоток матери резус-антигена. IgM обладают крупной молекулярной массой, поэтому не проходят через плацентарный барьер и не играют роли в развитии ГБП. Быстрая и массивная продукция IgG, которые вследствие низкой молекулярной массы легко проникают через плаценту, происходит при повторном попадании резус-антигена в сенсибилизированный организм матери и является основной причиной развития ГБ .

Выявление одновременно двух подклассов антител: IgG1 (опосредует преимущественно фагоцитоз D-положительных эритроцитов) и IgG3 (вызывает их цитолиз) является дополнительным прогностически значимым критерием развития тяжелой и отечной форм ГБП .

Титр антител свидетельствует об уровне иммунизации пациентки. Титр антител соответствует наибольшему разведению сыворотки, при котором она еще способна агглютинировать резус-положительные эритроциты. В течение беременности титр антител может нарастать или оставаться без изменений. Прогностически неблагоприятным в отношении развития тяжелых форм ГБП является раннее (до 20 недель) выявление высокого титра антител (1:16 и более) и его нарастание в течение беременности. Однако титр и биологическая активность антител не обязательно совпадают: титр характеризует зафиксированное количество антител в реакции с эритроцитами и не указывает на количество свободных антител в растворе, это зависит от связывающей способности

Особенности течения неонатального периода у новорожденных, получивших внутриутробное переливание крови

Гестационный возраст наблюдаемых детей не отличался. Все новорожденные 1-й группы при рождении имели средние показатели физического развития, соответствующие сроку гестации. У детей из 2-й группы антропометрические показатели были достоверно ниже, чем у детей 1-ой группы, что, возможно, связано с более ранним началом и тяжелым течением гемолитической болезни плода, длительным воздействием внутриутробной тканевой гипоксии, однако не различались с детьми группы сравнения. Распределение наблюдаемых новорожденных по шкале Апгар представлено в таблице (табл. 5). Таблица 5 Распределение наблюдаемых новорожденных по шкале Апгар (М±). Оценка по шкале Апгар 1-я группа (n=25) 2-я группа (n=21) Группасравнения(n=23) Уровеньзначимости(p) 1 минута 5,76±0,62 5,14±0,9 5,16±0,83 р1-2=0Д6рі-з=0,09 р2-з= 0,44 5 минута 6,92±0,4 6,5±0,61 6,75±0,44 рі-2 =0,19 рі-з=0,29 р2-з= 0,39 Примечание: р 1-2 уровень значимости различий между основными группами, p 1-3, 2-3 уровень значимости различий с группой сравнения. Оценка по шкале Апгар позволяет сразу после рождения оценить состояние новорожденного, а также позволяет судить о степени тяжести перинатальной асфиксии. Все наблюдаемые дети родились недоношенными. На них в разной степени воздействовали неблагоприятные факторы течения беременности, длительного внутриутробного страдания плода, поэтому существенных различий в оценке по шкале Апгар на 1-й и 5-ой минутах жизни не выявлено. В структуре тяжести асфиксии во всех группах преобладала умеренная асфиксия (в 1-й группе – 61%, во 2-й группе – 58%, в группе сравнения – 61%, р1-2=0,48, р1-3=0,94, р2-3=0,62). В единичных случаях выявлена асфиксия тяжелой степени (в 1-ой группе - 7%, во второй группе - 14%, в группе сравнения - 9% детей, р1-2=0,32, р1-3=0,86, р2-3=0,71). Признаков асфиксии при рождении не имели 4 (16%) ребенка 1-ой группы.

Все дети, перенесшие ВПК, родились с признаками тяжелого течения ГБН и после рождения в связи с необходимостью интенсивного наблюдения и лечения переводились из операционно-родового блока в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Дети группы сравнения, в основном, (69%) поступали в палату интенсивного наблюдения, оставшаяся часть (31%) в связи с тяжелым состоянием при рождении поступала в отделение реанимации. В последующем все дети основной группы и группы сравнения были переведены в отделение патологии новорожденных.

Длительность пребывания детей, получивших ВПК, в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных в среднем составила 3,81±1,58 суток. Продолжительность пребывания детей группы сравнения в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных в среднем составила – 4,66±2,5 суток (р=0,2).

В основной группе различий в частоте встречаемости анемической и желтушной формы ГБН не выявлено. Анемическая форма в 1-й группе составила 23% (6 детей), во 2-й - 25% случаев (5 детей). Желтушная форма встречалась в 77% (19 детей) и 75% (16 детей) случаев в первой и второй группах соответственно (р1-2=0,49).

При желтушной форме высокие уровни билирубина отмечались уже при рождении (желтушное окрашивание околоплодных вод, пуповины, слизистых, кожных покровов). При преобладании анемического синдрома обращала на себя внимание выраженная бледность кожных покровов, слизистых оболочек. В ходе наблюдения за детьми с ГБН, получивших ВПК, установлено, что однократно операция заменного переливания крови чаще проводилась новорожденным 1-й группы (68%), чем 2-й (47,6%), р1-2=0,005. Повторная операция заменного переливания крови потребовалась 12% детей 1-й группы и 24% детей 2-й группы (р=0,61). Каждому пятому новорожденному проведена только гемотрансфузии без ОЗПК (1-я группа - 20%, 2-я группа – 28,5%, р=0,19). Кратность проводимых гемотрансфузий после рождения представлена в таблице (табл. 6).

Кратность проводимых гемо- и плазмотрансфузий в неонатальном периоде у наблюдаемых детей (абс.,%) Показатели 1-я группа (n=25) 2-я группа (n=21) Уровень значимости (p) абс. % абс. % Операция обменно-заменного переливания крови Однократно 17 68 10 47,6 рi-2 =0,005 Двукратно 3 12 5 24 рl-2 =0,61 Гемотрансфузия без ОЗПК 5 20 6 28,5 рi-2 =0,19 Гемотрансфузия в неонатальном периоде после ОЗПК 7 26 5 24 рi-2 =0,39 Плазмотрансфузия в неонатальном периоде после ОЗПК 5 20 2 9 рl-2 =0,13 Примечание: р 1-2 уровень значимости различий между основными группами, p 1-3, 2-3 уровень значимости различий с группой сравнения. Кратность проводимых гемотрансфузий без ОЗПК в обеих группах одинакова, что связано с равной частотой регистрации анемической формы ГБН. Необходимость проведения повторных гемотрансфузий после ОЗПК в группах также не отличается. Структура сопутствующей ГБН патологии у наблюдаемых детей представлена в таблице (табл. 7). Дети, перенесшие ВПК по поводу ГБП, не отличаются по развитию сопутствующей патологии от группы недоношенных детей. У части детей выявлена пневмония, заболевания ЛОР-органов. Новорожденные исследуемых групп рождались недоношенными, что в большей части случаев являлось причиной развития у них РДС II типа, что потребовало проведения респираторной поддержки методом ИВЛ и CPAP. Гемолитическая анемия (нормохромная, микроцитарная) была выявлена у 100% детей основной группы, а в группе сравнения анемия недоношенных детей (нормохромная, нормоцитарная) - у 26%.

Результаты лабораторного обследования детей, перенесших ВПК, в периоде новорожденности

В первом полугодии жизни 17,3% (8) детей основной группы потребовалось проведение дополнительных гемотрансфузий. В 10,8% случаев (5 детей) было достаточно одной гемотрансфузии. Это 2 ребенка из 1-й группы, получивших 1 и 2 ВПК, после рождения им была проведена ОЗПК, после которой в неонатальном периоде не проводилось дополнительных гемотрансфузий. И 2 ребенка из 2-й группы, получивших трижды ВПК, которым не проводилась ОЗПК после рождения, а лишь гемотрансфузия в неонатальном периоде в одном случае однократно, в другом-двукратно. В 6,5% случаев (3 ребенка) проведено две гемотрансфузии. Это дети 2-й группы, которым ВПК проводилось 4 и более раз, которые в неонатальном периоде получили только гемотрансфузии в одном случае однократно, в двух-двухкратно. Таким образом, дети, 2-й группы, которым после рождения не проведена ОЗПК, а проведена лишь гемотрансфузия, находятся в зоне высокого риска по развитию тяжелой анемии, требующей проведения дополнительных гемотрансфузий в первом полугодии жизни.

Часть детей основной группы (58%) на первом году жизни находилась на диспансерном учете у гематолога. По его рекомендации получали препараты железа, фолиевую кислоту, витамин Е до 3 курсов в год.

Для иллюстрации случая тяжелого течения анемической формы гемолитической болезни новорожденного, перенесшего ВПК, приводим клинический пример.

Новорожденный З. (история болезни №53265). Ребенок от 35 летней матери. Первая беременность закончилась медицинским абортом без осложнений в сроке 8 недель. После данной беременности антирезусный иммуноглобулин женщине не вводился. Вторая беременность закончилась антенатальной гибелью плода в сроке 26 недель в связи с развившейся иммунной водянкой. По поводу данной беременности встала на учет в 11 12 недель. Впервые титр антирезусных антител обнаружен в сроке 12 недель беременности и составил 1:16(32). При проведении УЗИ в сроке 26 недель выявлены ультразвуковые признаки анемии плода. После дополнительного обследования проведено 3 внутриутробных внутрисосудистых переливаний крови и альбумина плоду в сроке 27, 30, 32 недели гестации. Беременность завершена в сроке 33-34 недели путем операции кесарева сечения. Титр антирезусных антител на момент родоразрешения составил 1:8192. Масса ребенка при рождении 2220г, длина 46 см, окружность головы 32 см, окружность груди 31 см. Оценка по шкале Апгар 6/7 баллов. В связи с наличием тяжелого течения ГБН ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Стартовые гематологические показатели: эритроциты 3,361012/л, гемоглобин 94 г/л, гематокрит 27,1%, лейкоциты 6,3109/л, тромбоциты 240109/л, общий билирубин 43 мкмоль/л, общий белок 40г/л, глюкоза 3,7 ммоль/л, АСТ 42 МЕ, АЛТ 12 МЕ. Группа крови после многократных внутриутробных переливаний О (I) Rh (-) отрицательная. Фиксированные антиэритроцитарные антитела не определялись. В течении первых суток жизни отмечалось прогрессирование анемии, в связи с чем была проведена гемотрансфузия №1. На 4 сутки жизни ребенок переведен в отделение патологии новорожденных, где проводилась стандартная терапия: фототерапия, антибактериальная, антигеморрагическая, инфузионная, церебропротективная терапия, рациональное вскармливание.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлено увеличение размеров печени, которое нивелировалось к моменту выписки. При УЗИ вилочковой железы определялась тимомегалия I степени. ЭхоКГ выявило открытое овальное окно и дополнительные хорды левого желудочка. При нейросонографии обнаружена церебральная ишемия II – III степени и кровоизлияние в сосудистое сплетение бокового желудочка слева. При выписке из стационара церебральная ишемия II-III степени в стадии разрешения; в месте кровоизлияния образовалась п/киста сосудистого сплетения бокового желудочка слева.

По данным гемограммы за все время наблюдения сохранялась тенденция к лейкопении, в динамике нарастала анемия.

Ребенок с рекомендациями выписан домой на 17 сутки жизни. Гематологические показатели при выписке: эритроциты 3,781012/л, гемоглобин 106 г/л, гематокрит 29,9%, лейкоциты 6,2109/л, тромбоциты 246109/л, общий билирубин 94,6 мкмоль/л, общий белок 54 г/л.

Диагноз: Гемолитическая болезнь новорожденного по резус-фактору анемическая форма, тяжелое течение (ВПК №3, гемотрансфузия №1). Ишемически-гипоксическое поражение ЦНС тяжелой степени тяжести. Недоношенность 33-34 недели.

В амбулаторно-поликлинических условиях по месту жительства ОАК взят через 10 дней после выписки из стационара. Были получены следующие данные: эритроциты 3,641012/л, гемоглобин 102 г/л, гематокрит 29,5%, лейкоциты 6,8109/л, тромбоциты 254109/л, лейкоцитарная формула крови в пределах нормы.

Результаты лабораторно-инструментального обследования детей первого года жизни, получивших ВПК

В возрасте 6 месяцев жизни достоверных различий в группах по количеству эритроцитов, уровню гемоглобина, гематокрита, ретикулоцитов не выявлено. В 1-й и 2-й группах показатели MCH (среднее содержание гемоглобина в эритроците) и MCHC (средняя концентрация гемоглобина в эритроците) достоверно выше, чем в группе сравнения, что связано с повышенным содержанием железа (после многочисленных гемотрансфузий), что в свою очередь благоприятно для образования гемоглобина. Уровень лейкоцитов не имел отличий во всех группах. Тромбоциты оставались достоверно повышенными в 1-й и 2-й группах, относительно группы сравнения, при этом не выходя за пределы возрастной нормы. К 6 месяцам жизни наметилась устойчивая тенденция к нормализации гемопоэза.

В возрасте 9 и 12 месяцев жизни достоверных различий в группах по количеству эритроцитов, уровню гемоглобина, гематокрита, ретикулоцитов также не выявлено. Сохраняется повышение уровня тромбоцитов, не выходящее за пределы возрастной нормы. Достоверных различий биохимических показателей у детей основной и сравнительной групп на первом году жизни не выявлено.

На протяжении первого года жизни уровень ферритина у детей, получивших ВПК, постепенно снижается, тем не менее остается достоверно выше показателей детей группы сравнения. Таким образом, дефицита железа, характерного для недоношенных детей первого года жизни без гемоконфликта, у детей, получивших ВПК не наблюдается.

Уровень эритропоэтина в возрасте 3 месяцев жизни остается достоверно высоким по сравнению с детьми группы сравнения, что связано с продолжающимся гемолизом эритроцитов и анемией у детей, получивших ВПК. К возрасту 6 и 12 месяцев уровень эритропоэтина снижается и достоверно не различается с детьми группы сравнения.

В нашем исследовании на первом году жизни проводилось динамическое ультразвуковое исследование внутренних органов. У детей, получивших ВПК, достоверно чаще в возрасте 6 месяцев жизни выявлялась гепатомегалия (р=0,013) и диффузные изменения паренхимы печени (р=0,016), чем у детей группы сравнения. Застойное содержимое желчного пузыря выявлено у 3 детей (6,5%) основной группы. К 12 месяцам жизни патологические изменения печени и желчного пузыря нивелировались.

На основании математической обработки результатов исследования методом дискриминантного анализа разработан способ прогноза развития анемии тяжелой степени, требующей проведения дополнительной гемотрансфузии в первом полугодии жизни у детей, получивших ВПК. Основу способа составляет определение в периферической крови гематокрита при рождении и среднего объема эритроцита (MCV) в возрасте 14-21 суток жизни с последующим вычислением дискриминантной функции по разработанной формуле. Чувствительность метода 89,2%, специфичность метода 82%. Предлагаемый способ позволяет еще в периоде новорожденности среди детей с ГБН, получивших ВПК, выделить группу риска по развитию анемии тяжелой степени на доклиническом этапе, потребующей проведения гемотрансфузии в первом полугодии жизни. Это позволит начать профилактику данного состояния и сузить круг детей, требующих частого исследования гемограммы. Способ малоинвазивен, не требует специального дорогостоящего оборудования и может быть использован в клинической лаборатории любого уровня. На основании проведенных исследований и разработанного способа прогноза нами предложен алгоритм наблюдения за детьми первого года жизни, получившими ВПК. Алгоритм предусматривает расчет дискриминантной функции по результатам гемограммы при рождении и выписки из стационара и отнесение пациента к группе высокого или низкого риска по развитию анемии тяжелой степени в первом полугодии жизни. При низком риске развития анемии тяжелой степени ребенок должен наблюдаться по существующим клиническим рекомендациям . При высоком риске развития анемии тяжелой степени в первые 3 месяца жизни ребенок должен наблюдаться совместно с врачом гематологом с проведением профилактики анемии, средствами, улучшающими эритропоэз (фолиевая кислота, 10% раствор витамина Е, рекомбинантный эритропоэтин). Контроль гемограммы рекомендуется каждые 10 дней. При снижении уровня гемоглобина менее 85 г/л (приказ МЗ РФ от 02.04.2013 №183н) рекомендуется направление ребенка в стационар для решения вопроса о проведении гемотрансфузии.

В возрасте 3-6 месяцев жизни рекомендуется продолжение наблюдения за ребенком совместно с гематологом, исследование гемограммы 1 раз в 14 дней, а также проведение ультразвукового исследования органов гепатобилиарной системы, учитывая высокую частоту изменений со стороны этих органов в периоде новорожденности. Для составления индивидуального календаря профилактических прививок к наблюдению за детьми, перенесших ВПК, привлекается врач-иммунолог.

Во втором полугодии жизни контроль гемограммы проводится ежемесячно. По показаниям ребенок наблюдается гематологом, выполняется ультразвуковое исследование органов гепатобилиарной системы. Таким образом, перенесенная тяжелая форма гемолитической болезни плода и новорожденного, сопровождавшаяся проведением внутриутробных гемотрансфузий, способствует формированию отклонений в состоянии здоровья и нарушений гематологических показателей на первом году жизни детей. Это диктует необходимость мультидисциплинарного подхода к оценке состояния здоровья таких детей, прогнозирование риска развития анемии тяжелой степени на доклиническом этапе и дифференцированную тактику наблюдения за детьми, получившими ВПК, в течение первого года жизни.

В РНПЦ «Мать и дитя» гемолитическую болезнь плода теперь лечат переливанием донорской крови. Здесь освоен метод внутриутробной гемотрансфузии.

Виталий Дорошевич, заместитель директора по акушерству и гинекологии РНПЦ «Мать и дитя»:

Гемолитическая болезнь плода — самое тяжелое осложнение резус-конфликта у беременных.

Приблизительно 20% женщин имеют отрицательный резус-фактор, а их ребенок наследует отцовский положительный. При обмене кровью через плаценту эритроциты матери воспринимают эритроциты плода как чужеродные, и происходит выработка антител (резус-сенсибилизация), что может вызвать у него анемию, интоксикацию, нарушить жизненно важные функции.

Вероятность резус-конфликта повышается с каждой последующей беременностью. При первой он развивается у одной из 16 резус-отрицательных будущих мам, при второй — у каждой четвертой. И чаще всего на сроке свыше 26 недель.

Ежегодно 4-5 женщин поступало в центр с гемолитической болезнью плода. Как правило, их досрочно родоразрешали, а малышам проводили заменное переливание крови, но это не всегда помогало. Выживала примерно половина детей. Внутриутробная трансфузия — единственная возможность пролонгировать беременность и избежать тяжелого прогноза для жизни ребенка.

В нынешнем году в центре наблюдались 34 беременные с резус-сенсибилизацией. У 4 из них развилась гемолитическая болезнь плода. Показаниями для внутриутробного переливания крови стали повышение титра антирезусных антител у матери, многоводие, изменение толщины и объема плаценты, увеличение печени, асцит у плода и др.

Максим Белуга, аспирант РНПЦ «Мать и дитя»:

Полость матки и плодный пузырь пунктируются иглой через переднюю брюшную стенку. Далее следует прокол вены пуповины (кордоцентез). Манипуляция проходит под строжайшим контролем УЗИ экспертного класса. Поскольку попасть в сосуд очень сложно из-за движений плода, вводятся лекпрепараты для миорелаксации.

После этого берется проба крови, которую исследуют в течение 3-5 минут. При подтверждении
резус-положительной принадлежности плода, учитывая его предполагаемую массу и величину гематокрита, определяют тяжесть заболевания и рассчитывают необходимый объем трансфузии в соответствии со сроком беременности. Для переливания используются только отмытые эритроциты 1-й группы резус-отрицательной облученной донорской крови (массу готовят по заказу в РНПЦ детской онкологии и гематологии). Скорость введения — 5-10 мл/мин.

Процедура занимает 40-50 мин. По окончании осуществляется контрольный забор крови для определения эффективности гемотрансфузии и необходимости ее повторения. Проводится с интервалом в 2-3 недели.

Одной пациентке мы сделали переливание на 34-й неделе. Спустя 11 дней на свет появился малыш с нормальными показателями крови. Другой провели 4 гемотрансфузии, начиная с 24 недель, что позволило пролонгировать беременность до 35 недель.

Для постановки вмешательства на поток необходимо усовершенствовать диагностику резус-конфликта матери и плода в районах, чтобы резус-отрицательных женщин направляли в РНПЦ с показаниями на кордоцентез и внутриутробную гемотрансфузию. Соответствующая инструкция № 080-0709 от 18.12.2009 «Алгоритм проведения кордоцентеза и внутриутробной гемотрансфузии» утверждена.


Елена Клещёнок, «МВ». 

Fetal Blood Transfusion (Intrauterine Transfusion; IUT; Intraperitoneal Transfusion; IPT)

Описание

Переливание крови выполняется, когда ребенок, который находится еще в утробе матери страдает от тяжелой анемии. Анемия - недостаток красных кровяных телец (эритроцитов). Когда анализ крови ребенка покажет слишком низкое их количество, потребуется переливание крови. Переливание означает введение ребенку красных кровяных клеток от донора.

Есть два типа переливания крови для плода:

  • Внутрисосудистое переливание крови (ВСПК) осуществляется через живот матери в пуповину плода - наиболее распространенная процедура;
  • Внутрибрюшинное переливание крови (ВБПК) осуществляется через живот матери и матки в брюшную полость плода - как правило, выполняется только если ВСПК невозможно сделать из-за позиции ребенка и пуповины.

Причины проведения эмбрионального переливания крови

Фетальное переливание крови проводится, если ребенок в утробе матери страдает от тяжелой анемии и может умереть без переливания крови. Анемию может вызвать:

  • Резус-несовместимость - мать и ребенок имеют различный тип крови, антитела матери лизируют (разрушают) клетки крови плода;
  • Парвовирус В19 - вирусная инфекция у матери.

Цели переливания крови:

  • Предотвращение или лечение водянки плода перед родами. Водянка вызывает тяжелую анемию у плода, и у него развивается сердечная недостаточность. Это приводит к накоплению жидкости в коже, легких, животе или в области сердца;
  • Для предотвращения преждевременных родов.

Возможные осложнения внутриутробного переливания крови

Возможные осложнения для матери и плода включают в себя:

  • Необходимость срочно провести кесарево сечение после процедуры;
  • Преждевременный разрыв плодных оболочек и/или преждевременные роды
  • Реакция "трансплантат против хозяина" у плода (редкое расстройство, при котором клетки крови донора атакуют клетки ребенка);
  • Синяки или болезненность живота;
  • Кровотечение, спазмы или утечка жидкости из влагалища;
  • Инфекция;
  • Повреждение плода;
  • Введение слишком большого количества крови;
  • Фетальное кровотечение.

Нужно обсудить эти риски с врачом перед процедурой.

Как проводится внутриутробное переливание крови?

Подготовка к процедуре

Чтобы убедиться, что плод имеет тяжелую анемию или водянку плода, врач может назначить некоторые анализы:

  • Амниоцентез - отбирается образец околоплодной жидкости;
  • Кордоцентез - отбор крови из пуповины;
  • Ультразвуковое обследование - тест, который использует звуковые волны для изучения внутренних органов;
  • Если у плода обнаружена водянка, переливания крови будет сделано сразу.

Перед переливанием может быть назначено:

  • Введение обезболивающего;
  • Внутривенная инъекция миорелаксантов.

Анестезия

Применяется местная анестезия, которая обезболит небольшой участок брюшной полости.

Описание процедуры внутриутробного переливания крови

При проведении ВСПК плод будет парализован в течение короткого времени. Это необходимо для обеспечения доступа к сосудам плода и уменьшения вреда для плода. Во время обеих ВСПК и ВБПК врач будет наблюдать за плодом с помощью УЗИ. Ультразвук будет использоваться чтобы:

  • Показывать положение плода;
  • Направлять иглу через амниотическую полость к сосуду в пуповине;
  • Показывать частоту сердцебиения плода.

Врач вставляет иглу в живот. Используя УЗИ, врач убедиться, что игла вставлена правильно. Игла будет проходить через живот матери и вставляется в пуповину или в брюшную полость плода. После этого плоду производится переливание крови.

До вывода иглы врач возьмет у плода образец крови. Это необходимо для определения гематокрита плода. Врач выяснит, достаточно ли было одного переливания, или нужно провести процедуру повторно.

Переливание, возможно, придется повторять каждые 2-4 недели, пока врач не решит, что ребенок находится в безопасности.

Сколько времени займет внутриутробное переливание крови?

Внутрисосудистое переливание 10 мл крови займет 1-2 минуты. Обычно во время одной процедуры переливается 30-200 мл крови.

Повредит ли переливание матери и ребенку?

Вы будете чувствовать боль и мышечный спазм в месте, где доктор вставляет иглу. Если вскоре предстоят роды, или если процедура займет много времени, то матка будет воспаленной.

Среднее время пребывания в больнице

Эта процедура проводится в стационаре. После переливания вы сможете отправиться домой. Если возникнут осложнения, возможно, нужно будет сделать кесарево сечение.

Уход после эмбрионального переливания крови

Врач может предоставить:

  • Антибиотики для предотвращения инфекции;
  • Лекарства для предотвращения сокращения матки или родов.

Обязательно следуйте указаниям врача.

Когда ваш ребенок родится, ему сразу нужно сделать анализ крови. Врач будет внимательно следить за ребенком, чтобы предотвратить:

  • Анемию;
  • Повреждение печени;
  • Застойную сердечную недостаточность;
  • Нарушение дыхания;
  • Другие осложнения, если ребенок родился преждевременно.

Связь с врачом после эмбрионального переливания крови

После выписки из больницы нужно обратиться к врачу, если появились следующие симптомы:

  • Признаки инфекции, включая лихорадку или озноб;
  • Покраснение, отек, усиление боли, кровотечение или выделения из места введения иглы;
  • Вы не чувствуете, что ребенок двигается как обычно;
  • Отход околоплодных вод (признак родов);
  • Другие признаки начала родов:
  • Сокращения матки;
  • Боль в спине, которая появляется и пропадает;
  • Вагинальное кровотечение.

Переливание плоду резус-отрицательных эритроцитов показано в тех случаях, когда результаты вышеперечисленных исследований указывают на высокий риск водянки или даже смерти плода. Ранее донорскую кровь переливали в брюшную полость плода, откуда в последующие дни происходила абсорбция перелитых клеток. В последнее время все чаще и с положительным результатом применяется прямое переливание крови в сосуды пуповины под ультразвуковым контролем. Врачи, имеющие опыт применения этой методики, оценивают ее эффективность с осторожностью. Процедура сопряжена с риском смерти плода до 3%. Риск гемотрансфузии следует сравнивать с опасностью предполагаемого дальнейшего внутриутробного развития плода и преждевременных родов. Необходимое для трансфузии количество эритроцитов можно подсчитать, исходя из срока беременности, размеров плода и величины его гематокрита. Поскольку перелитые клетки резус-отрицательны, они не подвержены действию проникших через плаценту материнских антител.
Периодичность следующих трансфузий определяется исходя из тяжести болезни и предполагаемого срока жизни перелитых клеток.

Кровь плода попадает к матери обычно во время родов и гораздо реже во время беременности. В конце 60-х годов было установлено, что антитела к Rh0(D) антигену можно получить из крови доноров, предварительно сенсибилизированных этим антигеном. Впоследствии было обнаружено, что введение этих антител (анти-RhjfD) иммуноглобулин) вскоре после родов способно в большинстве случаев путем пассивной иммунизации предотвратить активную выработку антител матери. Rh-иммуноглобулин связывается с эритроцитами плода в крови матери, блокируя их антигенные участки. Rh-иммуноглобулин эффективен только в отношении D-антигена. Для пациенток, сенсибилизированных другими антигенами, аналогичных препаратов не получено. В настоящее время резус-отрицательным женщинам, рожающим резус-положительных детей, в обязательном порядке вводится 300 мкг Rh-иммуноглобулина в течение 72 ч после родов. Данный метод позволяет снизить риск последующей сенсибилизации с 15% до 2%. Эти остаточные 2% считаются результатом сенсибилизации, возникшей во время беременности, обычно в третьем триместре.
Было установлено, что введение резус-отрицательным пациенткам 300 мкг Rh-иммуноглобулина на 28 неделе беременности уменьшает риск сенсибилизации почти до 0.2%.

Если точно известно, что отец резус-отрицателен , проводить профилактику Rh-иммуноглобулином нет необходимости. При наличии малейших сомнений в отношении отцовства лучше провести профилактику изоиммунизации по указанной схеме, поскольку риск от введения иммуноглобулина невелик, а потенциальная выгода значительна.

Таким образом, резус-отрицательных беременных , у которых не было обнаружено антител при первичном исследовании, надо повторно обследовать на 28 неделе беременности (для выявления того небольшого числа женщин, которые сенсибилизируются в ранние сроки беременности). Если сенсибилизация снова не выявлена, - вводится Rh-иммуноглобулин для защиты от возможного образования антител в оставшиеся сроки беременности. Когда точно известно, что отец ребенка резус-отрицателен, введение Rh-иммуноглобулина не требуется. После родов определяется группа крови и резус-принадлежность ребенка, и, если он оказывается резус-положительным, - матери вводится вторая доза Rh-иммуноглобулина.

Существуют другие ситуации, требующие введения Rh-иммуноглобулина . Поскольку для возникновения ответной реакции матери в виде образования антител требуется минимальное (около 0.01 мл) количество крови плода, - любые обстоятельства во время беременности, при которых возможно попадание эритроцитов плода в кровь матери (фето-материнская трансфузия), требуют введения Rh-иммуноглобулина. Более того, поскольку образование эритроцитов плода начинается на 6-й неделе беременности, сенсибилизация может развиться при спонтанном или плановом прерывании беременности. Поскольку в таких ситуациях в организм матери попадает небольшое количество антигенов плода, для профилактики сенсибилизации может быть использована уменьшенная доза Rh-иммуноглобулина - 50 мкг. Амниоцентез и какие-либо травмы (например, при автомобильных авариях) во время беременности также являются показанием для введения стандартной дозы 300 мкг Rh-иммуноглобулина. Объем фето-материнской трансфузии может быть оценен с помощью теста Kleihauer-Betke или аналогичных тестов, позволяющих определять клетки плода в крови матери.

В этих тестах материнская кровь подвергается действию сильного основания, такого как калия гидроксид (КОН). Материнские клетки очень чувствительны к изменениям рН и поэтому быстро лизируются и становятся клетками-призраками. Клетки плода более резистентны к такому воздействию и остаются интактными. Соотношение эритроцитов плода и материнских эритроцитов устанавливается микроскопическим подсчетом тысячи или более клеток-призраков и клеток, сохранивших темную окраску (клетки плода). Затем оценивается ОЦК матери и, используя установленное соотношение, определяется количество крови плода в организме матери. Зная, что стандартная доза (300 мг) Rh-иммуноглобулина эффективно нейтрализует 15 мл эритроцитов плода, можно рассчитать и ввести соответствующую дозу.

Профилактическое использование Rh-иммуноглобулина привело к снижению частоты резус-иммунизации. Зато относительно чаще стала наблюдаться гемолитическая болезнь, связанная с системой АВО или другими, не резус и не АВО-антигенами.

АВО гемолитическая болезнь проявляется нерезко выраженной ядерной желтухой и редко водянкой плода, возможно вследствие относительно небольшого числа А- и В-антигенньгх участков на эритроцитах плода, а также потому, что А и В-антитела относятся к классу IgM и плохо проникают через плаценту; проникшие через плаценту антитела имеют высокое сродство к другим клеткам-мишеням, помимо эритроцитов плода. Заболевание обычно развивается при первой беременности. Необходимость в амниоцентезе и досрочном родоразрешении возникает редко. He-резус и не-АВО гемолитическая болезнь часто связана с переливанием крови, поскольку «совместимость» крови определяется только по антигенам АВО и Dd. Тактика ведения беременности при этих видах сенсибилизации та же, что и при резус-сенсибилизации. При обнаружении антител к антигенам эритроцитов, связанных с нулевым или очень низким риском гемолитической болезни, лечения не требуется.

"Резус-конфликт возникает у одной из 16 резус- негативных беременных, при следующей беременности - у каждой четвертой. Поэтому всем беременным с резус-отрицательной кровью назначается мониторинг антирезусных антител в крови - рассказывает Виктория Сергеевна Журавлева, врач акушер-гинелог, Центр Здорового материнства . - В первый раз количество антирезусных антител в крови определяется у беременной женщины при первичной явке. Если результаты анализа особой тревоги не вызывают, он обязательно повторяется в в 20 недель беременности и далее - каждые четыре недели.

Кому угрожает резус-конфликт при беременности

При постановке на учет в женскую консультацию, всем беременным проводят определение группой и резус принадлежности. При выявлении у беременной резус негативной крови,отцу ребенку назначается такое же исследование. Если результаты анализа показывают, что у отца резус-положительная кровь, будущая мама попадает в группу риска по развитию резус конфликта.

Впрочем, разный резус крови у родителей ребенка вовсе не означает, что во время беременности непременно возникнет резус-конфликт. Риск развития резус-конфликта повышается, если предыдущая беременность была искусственно прервана, была внематочная беременность, самопроизвольные аборты. Отсутствие специфической профилактики после завершения предыдущих беременностей - еще один фактор, который предрасполагает к возникновению резус-конфликта.

Если нет антител

При отсутствии антител всем резус негативным беременным проводят профилактическое введение антирезусного иммуноглобулина в сроке 28 недель беременности. Если при очередном обследовании выявляются антирезусные антитела, тактика ведения беременной пересматривается.

Титры антирезусных антител определяют в зависимости от их нарастания - каждые две или четыре недели Таким беременным показано более частое проведение УЗИ, а именно до 30 недель один раз в месяц, после 30 недель каждые две недели для выявления ранних ультразвуковых маркеров развития гемолитической болезни плода.

Если угрожает гемолитическая болезнь

Гемолитическая болезнь - это тяжелое осложнение резус-конфликта при беременности. При наличии высоких титров антирезусных антител или выявлении ультразвуковых признаков развития гемолитической болезни, такая беременная направляется в специализированное учреждение для определения степени тяжести гемолитической анемии у плода.

В специализированном учреждении при наличии показаний проводят амниоцентез (исследование амниотической жидкости), кордоцентез - взятие крови из пуповины плода через переднюю брюшную стенку беременной для определения уровня гемоглобина, групповой и резус принадлежности.

Основным методом лечения является заменное переливание крови внутриутробному плоду. Для этого используют донорскую кровь первой группы и резус отрицательную. Данная операция позволяет пролонгировать беременность и спасти малыша от развития тяжелых осложнений. Сроки родоразрешения беременных с резус-конфликтом индивидуальны и зависят от степени гемолитической анемии у плода и положительной динамики после заменного переливания крови плоду.

С профилактической целью после родов при рождении ребенка резус позитивного в течение 72 часов вводится антирезусный иммуноглобулин".

Поделиться с друзьями:
Похожие публикации