Связь матери и плода: теория перинатальных матриц. Взаимоотношение материнского организма и плода Матрицы наивности, жертвы, борьбы и свободы

I.МОТИВАЦИЯ ЦЕЛИ. Иммунологическая толерантность является одним из важных свойств иммунной системы. Знание механизмов иммунологической толерантности необходимо для понимания патогенеза аутоиммунной процессов, взаимоотношений матери и плода, особенностей постнатального развития ребенка.

II. ЦЕЛЬ САМОПОДГОТОВКИ: после самостоятельного изучения темы студент должен знать понятие об аутоиммунитете, иммунологической толерантности, анергии, иммунологически привилегированных органах, иммунные взаимоотношения матери и плода, методы диагностики и принципы иммунотерапии невынашивания беременности, особенности становления иммунной системы в эмбриогенезе и в различные возрастные периоды постнатального развития.

III. БАЗИСНЫЕ РАЗДЕЛЫ ДЛЯ ПОВТОРЕНИЯ .

· Биология: учебник: в 2 т. / под ред. В.Н. Ярыгина. – М.: ГОЭТАР-Медиа, 2011. – Т. 2. – 560 с.: ил. Радел V, глава 13.2. Соотношение онто- и филогенеза с. 115-127, глава 14.7. Защита и поддержание целостности организма, постоянства его внутренней среды, оптимальных условий для процессов жизнедеятельности. Эволюция иммунной системы. с. 238-244.

IV . ПЛАН ИЗУЧЕНИЯ МАТЕРИАЛА .

1. Определение понятий аутоиммунитета, иммунологической толерантности. Характеристика механизмов естественной толерантности.

2. Понятие об иммунологически привилегированных органах. Механизмы, обеспечивающие иммунологическую привилегированность.

3. Изучение особенностей иммунологических механизмов взаимодействия в системе мать-плод, иммунологических аспектов бесплодия, их диагностики и современных подходов к лечению.

4. Изучение особенностей развития иммунной системы плода и функционирования иммунной системы ребенка в различные возрастные периоды.

Основная :

1. Хаитов, Р.М. Иммунология: учеб. для студентов мед. ВУЗов. Р.М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. – 320 с.: ил. Гриф УМО. CD-ROM прилагается. Глава 3. Доиммунные механизмы резистентности с. 46-48, Глава 9. Торможение иммунной системы с.120-127

2. Хаитов, Р.М. Иммунология. Норма и патология: Учебник. / Р.М.Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидоpович. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2010. – 752 с.: ил. (Учеб. лит. для студ. медвузов). Глава 7. Раздел 7.7. Иммунологическая толерантность. с. 373-386. Раздел 7.8.2. Иммунологически привилегированные места в организме. с. 391-392. Раздел 7.10. Иммунологические отношения матери и плода с. 393-395.

3. Лекция.

Дополнительная :

1. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н.Дранник.-М.:МИА,2003.-603 с.: ил.

Электронная библиотека медицинского вуза «Консультант студента» www.studmedlib.ru

1. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: учебник / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская, Р. Я. Мешкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 640 с. : ил. Глава 10. Возрастные особенности иммунной системы ребенка с. 237-246.

VI. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ.

1. Назовите определение аутоиммунитета, иммунологической толерантности, анергии.

2. Охарактеризуйте механизмы естественной толерантности.

3. Назовите определение понятия иммунологически привилегированных органов.

4. Перечислите «классические» иммунологически привилегированные органы.

5. Назовите механизмы, обеспечивающие иммунологическую привилегированность.

6. Перечислите клеточные и гуморальные факторы локальной иммуносупрессии иммунологически привилегированных органов.

7. Какова роль фактора ранней беременности в процессе оплодотворения?

8. Как изменяется вилочковая железа при беременности?

9. Какова роль плаценты при беременности, как иммунорегуляторного барьера?

10. Какова роль основных антигенов трофобласта в предотвращении отторжения плода?

11. Охарактеризуйте супрессорный иммунитет при беременности.

12. Перечислите критерии, позволяющие предположить иммунологические причины невынашивания беременности.

13. Каковы особенности иммунного статуса у женщин с невынашиванием беременности?

14. Назовите методы иммунотерапии невынашивания беременности.

15. Каков механизм лечебного эффекта при трансплантации кожного лоскута от мужа?

16. Каков механизм лечебного эффекта при введении беременной женщине лейкоцитов от донора?

17. Назовите время закладки во внутриутробном периоде тимуса, селезенки, лимфатических узлов.

18. К какому сроку в крови плода появляются зрелые В-клетки?

19. Чем характеризуется система комплемента плода к моменту рождения?

20. Охарактеризуйте особенности фагоцитарных клеток плода.

21. Назовите критический период во внутриутробном развитии плода, чем он характеризуется?

22. Почему новорожденные дети склонны к генерализованным инфекционно-воспалительным процессам?

23. Перечислите критические периоды постнатального развития и время их наступления.

24. Назовите особенности иммунной системы соответствующих критических периодов.

25. Какой вид иммунного ответа преобладает у детей 3-6 мес?

26. В каком возрасте у ребенка завершается формирование систем иммунитета, барьерных тканей (кожи и слизистых)?

27. Перечислите общие закономерности развития иммунной системы у детей.

28. Чем объяснить преобладание супрессорной направленности иммунного ответа у детей первых 2-х критических периодов?

29. В чем смысл абсолютного и относительного лимфоцитоза в периферической крови детей до препубертатного периода?

30. Назовите главные особенности становления иммунной системы у детей 4 и 5 критических периодах?

VII. ОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ ДЛЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЗАДАНИЯ.

1. Заполните таблицу «Факторы иммуносупрессии при беременности»

2. Заполните таблицу «Критические периоды постнатального развития ребенка»

Плод генетически, а следовательно и иммунологически, чужероден орга­низму матери из-за наличия в его геноме отцовских генов. Таким образом, он фактически представляет аллотрансплантат, который в соответствии с законами иммунологии должен быть отторгнут.

Однако сам факт существо­вания плацентарных животных свидетельствует о том, что в данном случае непреложные законы иммунологии каким-то образом удается обойти. Более того, судя по осложнениям, возникающим при беременности сингенным плодом (такое возможно в экспериментах с генетически чистыми линиями животных), генетические различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию беременности.

Различия между матерью и плодом по генам гистосовместимости играют важную роль, о чем свидетельствуют данные о зависимости размера плацен­ты от степени таких различий. При развитии сингенного плода плацента имеет минимальный объем, по мере усиления различий по генам гистосов­местимости ее размер увеличивается, а при предварительной иммунизации самки антигенами полового партнера размер плаценты плода превышают нормальный.

Предположение о слабой экспрессии в тканях плода антигенов гис­тосовместимости в силу «иммунологической незрелости» было довольно быстро отвергнуто, поскольку обнаружено, что в тканях плода антигены МНС экспрессируются уже на ранних стадиях эмбриогенеза. В конечном счете общепринятым стало представление о плоде как своеобразном имму­нологически привилегированном органе. Природа этой привилегирован­ности до сих пор до конца не раскрыта, но очевидно, что она совершенно уникальна, хотя и полностью вписывается в известные иммунологические закономерности. В значительной степени привилегированное положение плода обусловлено структурой плаценты и наличием или отсутствием в ней иммунологически значимыми факторов (рис. 4.19).

Особенности экспрессии антигенов гистосовместимости в трофобласте

Одним из важнейших механизмов защиты плода от атак со стороны иммунной системы матери признают наличие барьера в виде трофобласта (части плаценты, относящейся к организму плода), не экспрессирующего молекулы МНС. Отсутствие в нем молекул МНС-11 не вызывает удивле­ния, поскольку их тканевое распределение ограничено. Однако молекулы МНС-1 экспресируются всеми ядросодержащими клетками организма, и их отсутствие на клетках трофобласта привлекает особое внимание.

Молекулы МНС-1 - Н^А-А и Н^А-В отсутствуют на клетках внешней оболочки - синцитиотрофобласта, а также на клетках ворсинчатого цито- тотрофобласта. Молекулы Н^А-С на клетках трофобласта экспрессиру­ются. Биологический смысл этого «исключения из правила» пока неясен. В трофобласте выявлены особенности транспорта цитозольных пептидов, препятствующие их встраиванию в молекулы МНС, без чего невозможно формирование стабильной молекулы МНС-1. Таким образом, механиз­мы, препятствующие экспрессии молекул МНС-1 на клетках трофобласта, связаны с посттранскрипционным уровнем формирования макромолекул. Показано, что экспрессия молекул МНС-1 на клетках трофобласта блоки­рована настолько надежно, что не индуцируется даже при действии интер- феронов.

В то же время на клетках цитотрофобласта, особенно ворсинчатого, выявлены «неклассические» молекулы МНС-1, относимые к подклассу 1Ъ - Н^А-Е и Н^А-0, в меньшей степени - Н^А-Р. Для этих молекул характерен ограниченный полиморфизм и, по-видимому, они не участву­ют в презентации антигенов. Зато их распознают ингибиторные молекулы NК-клеток, а также у5Т-клеток и некоторых других лимфоцитов: молекулу Н^А-0 распознают рецепторы ^I^КВ1, а Н^А-Е - рецетпоры С^94/NКО. Распознавание обусловливает генерацию сигналов, блокирующих цито- литическую активность лимфоцитов и другие проявления их активности. В результате альтернативного сплайсинга формируется несколько изоформ молекул Н^А-0; изоформы 1-4 связаны с мембранами, изоформы 5-7 сек- ретируются в среду и также выявляются в плаценте. Спектр клеток трофо­бласта, вырабатывающих растворимую форму Н^А-0, шире спектра клеток, экспрессирующих мембранную форму этой молекулы. Как мембранные, так и растворимые (особенно О5) изоформы молекулы Н^А-О способны бло­кировать активность лимфоцитов, несущих соответствующие рецепторы, прежде всего естественных киллеров. Зарегистрировано подавление под влиянием Н^А-О способности цитотоксических лимфоцитов секретиро- вать №N7 и усиливать секрецию ТОРр.

Таким образом, важный механизм, предотвращающий отторжение плода как аллогенного трансплантата - особый характер экспрессии молекул МНС-1 на клетках трофобласта (отсутствие экспрессии классических моле­кул МНС, представляющих антигенный пептид, и экспрессия или секреция молекул, блокирующих активность естественных киллеров), что предотвра­щает сенсибилизацию организма матери антигенами плода и обеспечивает блокаду естественных киллеров.

Тем не менее, есть многочисленные свидетельства того, что до иммунной системы матери доходят иммуногенные сигналы от плода, о чем свидетель­ствует накопление в сыворотке рожавших женщин антител против Н^А и других антигенов плодов, причем уровень и разнообразие этих антител возрастает с увеличением числа беременностей. Признаки сенсибилиза­ции к антигенам плода проявляются и на Т-клеточном уровне. Однако эта сенсибилизация в норме не приводит к развитию реакции отторжения. Это обусловливает необходимость рассмотрения состояния различных звеньев иммунной системы матери, а также околоплодных оболочек - как материнских, так и плодных. Нет сомнений, что некоторые особенности иммунологической реактивности матери обусловлены эндокринными пере­стройками. Прогестерон, хорионический гонадоторопин и другие гормоны, уровень которых повышается при беременности, способствуют сдержива­нию реакций, направленных на отторжение плода, однако эффект гормонов явно недостаточен для сохранения беременности МНС-несовместимым плодом, и большинство факторов сдерживания формируется в процессе морфогенеза плаценты в соответствии с законами функционирования и регуляции иммунной системы.

Клетки врожденного иммунитета в плаценте

Макрофаги присутствуют в плодных и материнских компонентах пла­центы. На долю этих клеток приходится 10-20% лейкоцитов, содержащихся в децидуальной оболочке, где выявляют активированные формы макрофа­гов, однако синтез ими провоспалительных цитокинов Ш-1, ТNРа, Ш-6, Ш-8 ограничен. Эти цитокины имеют несомненные потенции к поврежде­нию и отторжению плода. Они играют ключевую роль в нарушении бере­менности, вызванной инфекциями.

Дендритные клетки присутствуют в материнской части плаценты. Они представлены незрелыми и зрелыми миелоидными дендритными клетками. Преобладающий функциональный вариант - клетки ^С2-типа, ответст­венные за индукцию анергии Т-лимфоцитов. На дендритных клетках, как и на макрофагах, обнаружены молекулы 1ЕТ2 и 1ЕТ4, выступающие в качест­ве рецепторов молекул Н^А-О. Дендритные клетки и макрофаги плаценты активно поглощают клетки неворсинчатого трофобласта, подвергающиеся апоптозу, что рассматривают как этап индукции иммунологической толе­рантности матери к антигенам плода, унаследованным от отца. Наконец, для АПК плаценты, прежде всего дендритных, характерен высокий уро­вень активности индолил-2,3-дезоксигеназы. Как известно, этот фермент катализирует превращение триптофана в ^формилкинуренин, который затем превращается в кинуренин. При этом формируется микроокружение, дефицитное по триптофану, - аминокислоте, лимитирующей биосинтез белка. Такое микроокружение характерно для участков локальной имму­носупрессии.

Раздел 2.4.1), что клетки с таким фенотипом активно секретируют цитокины, прежде всего №N7, но обладают ограниченной цитолитической активностью. Проявлению активности естественных киллеров способству­ет экспрессия на клетках плода и трофобласта стрессорных молекул М1СА и М1СВ, служащих индукторами активации NК-клеток, при отсутствии на них классических молекул МНС-1. Однако активность NК-клеток в трофобласте блокируется неклассическими молекулами Н^А-0 и Н^А-Е, экспрессируемыми клетками трофобласта, а также растворимыми формами этих молекул. Аналогичной, хотя и менее выраженной функцией обладают у5Т-клетки, содержание которых в трофобласте существенно повышено (до 25% против 2-3% в кровотоке). Однако роль у8Т-, как и NКТ-клеток, в плаценте связана, скорее всего, со сдерживанием реакции отторжения, поскольку этим клеткам свойственна регуляторная функция, активно про­являемая ими в слизистых оболочках.

Особенности дифференцировки Т-клеток в организме беременных и в плаценте

Содержание Т-лимфоцитов в децидуальной оболочке достаточно высоко в начальный период после ее формирования, но к концу беременности их содержание снижается до 5-8% от числа клеток костномозгового происхож­дения. Значительная часть этих клеток (до 30%, против 5-8% в нормаль­ной крови) экспрессирует мембранные молекулы Н^А-^К, т.е. находится в активированном состоянии. Т-клетки представлены как С^8+, так и С^4+ лимфоцитами. Несмотря на отсутствие экспрессии молекул МНС-1 на клет­ках трофобласта, среди С^8+ Т-лимфоцитов есть клетки, специфичные к антигенам плода, т.е. потенциальные киллеры, способные повредить ткани плода. Их проникновение в плод предотвращается с помощью механизма, проявляющегося при защите иммунологически привилегированных зон (см. выше): клетки трофобласта экспрессируют молекулы семейства ТNР, способные индуцировать апоптоз клеток, несущих соответствующие рецеп­торы. Так, на клетках трофобласта обнаружены молекулы Ра8^, ТКА№, способные через взаимодействие соответственно с рецепторами Раз- (С^95) и ^К-5 вызывать апоптоз эффекторных Т-клеток. Кроме того, активность Т-клеток подавляется в связи с дефицитом триптофана в микроокружении, о формировании которого говорилось выше.

Как известно, субпопуляции хелперных Т-лимфоцитов определяют направление развития иммунного ответа, которое обычно соответству­ет потребностям организма. При реакции на аллогенный трансплантат (в качестве аналога которого можно рассматривать плод) преобладает их дифференцировка в ТЫ-клетки - продуценты №N7. При беременности на системном уровне соотношение субпопуляций Т-хелперов изменяется незначительно и при этом выявляют лишь некоторое предпочтение диф- ференцировки в ТЬ2-клетки в ущерб ТЫ- и ТЫ7-хелперам. В децидуаль­ной оболочке плаценты ТЫ-клеток практически нет (вероятно, вследствие блокады их дифференцировки в региональных лимфатических узлах), тогда как ТЬ2-клетки присутствуют, и их дифференцировка в региональных лим­фатических узлах полностью сохранена. О реальной опасности ТЫ-клеток и их продуктов для вынашивания плода свидетельствуют данные экспери­ментов с введением в плаценту мышей предварительно индуцированных ТЫ-клеток: это приводит к выкидышу. Аналогичное введение ТЬ2-клеток такого эффекта не вызывает. Решающую роль в реализации такого действия ТЫ-клеток играет секретируемый ими №N7, введение которого само по себе вызывает прерывание беременности.

Уже давно постулировали защитную роль супрессорных клеток, кото­рые должны развиваться или аккумулироваться в плаценте. Данные, напрямую подтверждающие эти представления, получены после откры­тия естественных регуляторных Т-клеток. Содержание С^4+ С^25 + Рохр3+ клеток (регуляторные Т-лимфоциты) в циркулирующей крови беремен­ных достигает максимума во II триместре беременности. После родов содержание этих клеток уже не отличается от нормы. Содержание фун­кционально активных регуляторных С^4+ С^25+ Рохр3+ Т-клеток воз­растает также в децидуальной оболочке, т.е. в зоне непосредственного контакта с тканями плода: на их долю приходится 14% от числа дециду­альных С^4+ Т-лимфоцитов (в норме в периферической крови - около 5%). Развитию регуляторных Т-клеток в плаценте способствуют толеро- генные дендритные клетки. При самопроизвольном выкидыше содержа­ние регуляторных Т-клеток в плаценте существенно ниже. Накопление в плаценте регуляторных Т-лимфоцитов не происходит у мышей, гене­тически предрасположенных к развитию спонтанных абортов, причем перенос им С^4+ С^25+ Т-клеток от нормальных сингенных животных предотвращает аборты.

Помимо естественных регуляторных клеток иммунопротективную роль в плаценте играют индуцированные (адаптивные) регуляторные Т-лим- фоциты типов ТЬ3 и Тг1. Эти клетки секретируют супрессорные цитоки­ны Ш-10 и ТОРр, подавляющие активность ТЫ-клеток и их цитокинов. Дополнительную регуляторную роль играют естественные регуляторные Т-клетки типов NКТ и 7§Т, о которых уже говорилось.

Таким образом, динамика численности субпопуляций Т-лимфоцитов свидетельствует о предотвращении проникновения в плаценту или раз­вития в ней ТЫ-клеток, агрессивных в отношении плода, и накоплении естественных регуляторных клеток, предупреждающих развитие реакции отторжения.

В-клетки, гуморальный иммунитет и система комплемента

Исходное содержание В-клеток в децидуальной оболочке невелико (как и в кровотоке матери). Оно существенно возрастает в процессе беремен­ности, достигая 13% в поздние сроки. Уже упоминалось о разнообразном спектре антител, в том числе направленных против молекул Н^А (осо­бенно I класса), - «следа» предшествующих беременностей. Развитию гуморального иммунного ответа, в том числе в зоне контакта матери и плода, способствует наличие ТЬ2-клеток. Полагают, что подобно тому, как это происходит при иммунологических реакциях на аллотрансплантат или опухоль, антитела не только не играют существенной деструктивной роли, но даже предохраняют клетки плода от повреждения факторами клеточного иммунитета.

Широко известный и, возможно, единственный пример повреждающей роли антител, синтезируемых в организме матери и направленных про­тив антигенов плода, - анти-КЬ-антитела, вызывающие гемолитическую болезнь новорожденных (см. раздел 4.5.2.1). Пока трудно сказать, почему среди огромного множества антигенов, различных у плода и матери, именно резус-антигены (особенно ^) не только оказываются иммуногенными, но и определяют деструктивный эффект гуморального иммунитета. Вероятно, одна из причин - высокая чувствительность эритроцитов, на которых локализуется этот антиген к комплементзависимому лизису. Особое место этого антигена среди эритроцитарных аллоантигенов, по-видимому, обус­ловлено его наибольшей иммуногенностью.

Оплодотворение яйца как правило совершается в фаллопиевой трубе. Как только в яйцо проникает один сперматозоид, вокруг желтка образуется оболочка, преграждающая доступ другим сперматозоидам. За слиянием мужского и женского предъядер тотчас же следует дробление оплодотворенного яйца, так что в тому времени, когда оно доходит до матки (примерно через 8 дней после оплодотворения), оно состоит из массы клеток, называемой морула. К этому моменту яйцо имеет в диаметре около 0,2 мм.

У человека беременность длится около 9 месяцев и роды обычно происходят через 280 дней, или через 10 периодов после последнего менструального цикла. Во время беременности менструации отсутствуют. В яичниках формируется желтое тело, продуцирующие гормоны, которые обеспечивают все гестационные изменения в организме. С поступлением оплодотворенного яйца в матку в ней и в соседних половых органах начинаются глубокие изменения. Девственная матка имеет грушевидную форму, а полость ее вмещает 2-3 см. куб. Перед самыми родами объем матки составляет около 5000-7000 см. куб, а стенки ее значительно утолщены. В гипертрофии стенки матки участвуют все ее элементы, в особенности же мышечные клетки. Каждое волокно увеличивается в длину в 7-11 раз, и в толщину в 3-5 раз.

В то же время сильно разрастаются кровеносные сосуды, которые должны не только снабжать растущую стенку матки, но также при помощи специального органа - плаценты - удовлетворять потребность в питании развивающегося плода.

На самых ранних стадиях своего развития оплодотворенное яйцо питается за счет окружающих его остатков клеток или за счет жидкости фаллопиевой трубы, в которую оно погружено. Первые кровеносные сосуды, которые в нем образуются, предназначены для подачи питательного материала из желточного мешка. У человека этот источник питания играет незначительную роль. Начиная со второй недели кровеносные сосуды плода, проникая в хориальные ворсинки, приходят в тесное соприкосновение с материнской кровью. С этого момента, благодаря специально обеспечивающему это соприкосновение развитию плаценты, весь рост плода происходит за счет питательных веществ материнской крови.

У вполне сформированного плода кровь приносится от плода к плаценте пупочными артериями и возвращается обратно по пупочной вене. Между материнским и зародышевым кругом кровообращения нет прямого сообщения. Плацента служит для плода органом дыхания, питания и выделения. Так, пупочная артерия приносит к плаценте темную венозную кровь, которая в этом органе отдает углекислоту и поглощает кислород, в силу чего кровь пупочной вены имеет артериальный цвет. Однако потребность плода в кислороде невелика. Он защищен от всякой потери тепла, движения его вялы и большую часть времени вовсе отсутствуют, и единственные окислительные процессы в нем те, которые идут на построение развивающихся тканей. Зато плод нуждается в обильной доставке питательных веществ, которые он должен получать при помощи плацентарного кровообращения. Предполагают, что эпителий, покрывающий ворсинки, служит органом, передающим необходимые питательные материалы из материнской крови к плоду в той форме, которая наиболее приспособлена к потребностям плода.

Изменения в деятельности органов и систем беременной женщины направлены на достижение двух целей - во-первых, обеспечение адекватного росту плода увеличения матки и оптимальной динамики всех других необходимых для поддержания беременности изменений в половой сфере, и во-вторых, обеспечение организма плода необходимыми питательными веществами и кислородом в нужном объеме.

Плодо-материнские отношения .

Взаимодействие между организмом матери и организмом плода обеспечивается нейрогуморальными факторами. При этом в обеих организмах различают рецепторные (воспринимающие информацию), регуляторные (осуществляющие ее переработку), и исполнительные механизмы.

Рецепторные механизмы матери расположены в матке в виде чувствительных нервных окончаний, которые первыми воспринимают информацию о состоянии развивающегося плода. В эндометрии находятся хемо-, механо-, и терморецепторы, а в кровеносных сосудах баpоpецептоpы. рецепторные нервные окончания свободного типа особенно многочисленны в стенках маточной вены и в децидуальной оболочке в области прикрепления плаценты. Раздражение рецепторов матки вызывает изменения интенсивности дыхания, уровня кровяного давления в организме матери, направленные на обеспечение нормальных условий для развивающегося плода.

Регулятоpные механизмы организма матери включают отделы ЦНС (височная доля мозга, гипоталамус, мезенцефальный отдел ретикулярной формации), а также гипоталамо-эндокpинную систему. Важную регуляторную функцию выполняют гормоны - половые, тироксин, коpтикостеpоиды, инсулин и др. Так, во время беременности происходит усиление активности коры надпочечников матери и повышение выработки коpтикостеpоидов, которые участвуют в регуляции метаболизма плода. В плаценте вырабатывается хоpионический гонадотpопин, стимулирующий образование адренокортикотропного гормона гипофиза.

Регулятоpные нейpоэдокpинные аппараты матери обеспечивают сохранение беременности, необходимый уровень функционирования сердца, сосудов, кроветворных органов, печени и оптимальный уровень обмена веществ, газов в зависимости от потребности плода.

Рецептоpные механизмы организма плода воспринимают сигналы об изменениях организма матери или собственного гомеостаза. Они обнаружены в стенках пупочных артерий и вен, в устьях печеночных вен, в коже и кишечнике плода. Раздpажение этих pецептоpов пpиводит к изменению частоты сеpдцебиения плода, скоpости кpовотока в его сосудах, влияет на содеpжание сахаpа кpови и т.п.

Регулятоpные нейрогуморальные механизмы организма плода формируются в процессе его развития. Пеpвые двигательные pеакции у плода появляются на 2-3 месяце pазвития, что свидетельствует о созpевании нервных центров. Механизмы, регулирующие газовый гомеостаз, формируются в конце 2 триместра эмбриогенеза. Начало функционирования центральной эндокринной железы - гипофиза - отмечается на 3 месяце pазвития. Синтез коpтикостеpоидов в надпочечниках плода начинается со второй половины беременности и увеличивается с его ростом. У плода усилен синтез инсулина, который необходим для обеспечения его роста, связанного с углеводным и энергетическим обменом.

Следует отметить, что у новорожденных, родившихся от матерей, страдающих сахарным диабетом, наблюдается увеличение массы тела и повышение продукции инсулина в островках поджелудочной железы.

Действие нейрогуморальных регуляторных систем плода направлено на его органы дыхания, сеpдечно-сосудистую систему, мышцы, деятельность которых определяет уровень газообмена, обмена веществ, терморегуляции и других функций.

Как уже указывалось, в обеспечении связей в системе мать-плод особо важную pоль игpает плацента, котоpая способна не только аккумулиpовать, но и синтезиpовать вещества, необходимые для pазвития плода. Плацента выполняет эндокpинные функции, выpабатывая pяд гоpмонов: пpогестеpон, эстpоген, хоpионический гонадотpопин, плацентаpный лактоген и дp. Чеpез плаценту между матеpью и плодом осуществляются гумоpальные и неpвные связи. Существуют также экстpаплацентаpные гумоpальные связи чеpез плодные оболочки и амниотическую жидкость. Гумоpальный канал связи - самый обшиpный и инфоpмативный. Чеpез него пpоисходит поступление кислоpода и углекислого газа, белков, углеводов, витаминов, электpолитов, гоpмонов и антител.

Важным компонентом гумоpальных связей являются иммунологические связи, обеспечивающие поддеpжание иммунного гомеостаза в системе мать-плод. Несмотpя на то, что оpганизм матеpи и плода генетически чужеpодны по составу белков, иммунологического конфликта обычно не пpоисходит. Это обеспечивается pядом механизмов, сpеди котоpых существенное значение имеют:

1- синтезиpуемые синцитио-тpофобластом белки, тоpмозящие иммунный ответ матеpинского организма;

2- хоpиональный гонадотpопин и плацентарный лактоген, угнетающие деятельность матеpинских лимфоцитов;

3- иммуномаскиpующее действие гликопpотеинов пеpициллюляpного фибpиноида плаценты, заpяженного так же, как и лимфоциты омывающей кpови, отpицательно;

4- пpотеолитические свойства тpофобласта, способствующие инактивации чужеpодных белков.

В иммунной защите пpинимают участие и амниотические воды, содеpжащие антитела, блокиpующие антигены А и В, свойственные кpови беpеменной, и не допускающие их в кpовь плода в случае несовместимой беpеменности.

Система мать-плод .

Накопленные к настоящему времени факты о характере плодо-материнских отношений позволили сформулировать представление о функциональной системе

мать-плод.

Функциональная система мать-плод (ФСМП ) - это особое биологическое содружество двух и более организмов, в котором гомологичные исполнительные механизмы одноименных гомеостатических систем матери и плода (или плодов) специфически интегрируются, обеспечивая оптимальное достижение одного и того же полезного результата - нормального развития плода. Система мать-плод возникает в процессе беpеменности и включает в себя две подсистемы - оpганизм матеpи и оpганизм плода, а также плаценту, являющуюся связующим звеном между ними.

Экспериментальные данные показывают, что поведение элементов системы мать- плод в разных экстремальных условиях определяется многими факторами, среди которых главными являются период эмбрионального развития, интенсивность, длительность и характер действующего субэкстремального агента, особенности метаболических нарушений в организме матери при разных формах возникшей патологии, степень зрелости функциональных систем плода, призванных компенсировать гомеостатические нарушения, а также то, в каком из органов матери возникают преимущественные повреждения. Наличие функциональной интеграции гомологичных органов матери и плода касается не только эндокринных желез, но и таких органов как сердце, легкие, печень, почки, система крови.

Проявлением такой интеграции исполнительных органов функциональных систем матери и плода служит повышение функциональной активности органов плода (и соответствующая их морфо-функциональная перестройка) при нарушении функций соответствующих органов матери. При этом нарушается нормальный ход гетерохронного системогенеза, в результате чего одни функциональные системы плода развиваются более интенсивно, другие отстают в своем развитии. В таких случаях у новорожденного потомства имеются одновременно признаки незрелости одних органов и систем, и повышенной зрелости, гиперфункции других.

Следует отметить, что такая активация функциональных систем плода возможна действующего на мать фактора. Именно такие изменения гомеостаза системы мать- плод ("физиологический стресс " по И.А. Аршавскому), необходимы для оптимального развития функциональных систем плода (внутриутробная тренировка).

В пpоцессе фоpмиpования системы мать-плод существует pяд кpитических пеpиодов, когда системы, направленные на осуществление оптимального взаимодействия между матерью и плодом, наиболее ранимы. К числу таких периодов относятся имплантация (7 - 8 сутки эмбpиогенеза); pазвитие осевых зачатков оpганов и фоpмиpование плаценты (3-8 неделя pазвития); стадия усиленного pоста головного мозга (15-20 неделя); фоpмиpование основных функциональных систем оpганизма и диффеpенциpовка полового аппаpата (20-24 неделя).

Роды.

По мере того, как беременная матка увеличивается в размере и сильнее растягивается, возбудимость ее возрастает, так что раздражение легко заставляет ее сокращаться. Такие раздражения могут исходить от соседних брюшных органов, в результате прямого воздействия движений плода на внутреннюю поверхность матки. Во многих случаях не удается установить какого-либо предшествующего раздражения, и автоматическое сокращение матки представляется аналогичным тому, какое мы наблюдаем со стороны растянутого мочевого пузыря.

Обычно эти сокращения не вызывают никаких ощущений. Ощущаются они только тогда, когда их интенсивность вследствие рефлекторного раздражения усилена. В продолжение большей части беременности они почти или вовсе не оказывают влияния на содержимое матки. Однако в последние недели или дни беременности эти сокращения, становящиеся к этому времени значительно более выраженными, производят определенное физиологическое действие. С одной стороны, оказывая давление на плод, они заставляют его в большинстве случаев принять положение, удобное для последующего его изгнания. С другой стороны, поскольку в таких сокращениях участвует все тело матки, включая продольные мышечные волокна ее шейки, они способствует общему увеличению всего органа, растягивая внутренний зев матки, в результате чего верхняя часть шейки сглаживается и за некоторое время до начала родов втягивается в тело матки.

Мышечные волокна круглых связок гипертрофируются и удлиняются, благодаря чему эти связки при последующем изгнании плода помогают сокращениям матки. Стенки влагалища утолщаются и становятся более рыхлыми, уменьшая таким образом сопротивление растяжению при прохождении плода.

Самый родовой акт у женщины обычно разделяется на две стадии . В первой стадии сокращения (схватки) ограничиваются самой маткой, и их действие направлено главным образом на расширение маточного зева. В этом расширении участвуют во-первых, активное расширение, обусловленное сокращением продольных мышечных волокон, образующих главную часть нижних отделов маточной стенки, и во-вторых, пассивное расширение от давления наполненного амниотической жидкостью плодового пузыря, который вдавливается сокращениями дна матки в канал шейки и действует наподобие клина. Сокращения матки носят ритмический характер; сперва они слабы, затем интенсивность их постепенно нарастает до известного максимума, затем постепенно убывают. Частота и длительность схваток растут по мере того, как роды близятся к концу.

После того, как произошло полное раскрытие шейки и головка плода вошла в таз, характер схваток меняется: они становятся продолжительными и частыми и сопровождаются более или менее произвольными сокращениями мышц живота (потуги).

Эти сокращения брюшных мышц сопровождаются фиксацией диафрагмы и задержкой дыхания, так что давление действует на все содержимое брюшной полости, в том числе и матку. Влагалище не может содействовать выталкиванию выходящего плода, так как оно слишком сильно им растянуто. Таким образом, плод постепенно проталкивается через тазовый канал, растягивая мягкие части, препятствующие его движению, и в конце концов выходит через наружное половое отверстие, причем обычно первой рождается головка. Оболочки плода обычно разрываются в конце первой стадии родов.

Обычно описывается еще третья стадия родов , которая заключается в возобновлении сокращений матки через 20-30 минут после рождения плода и приводят к изгнанию плаценты и децидуальных оболочек.

Разрушение пояснично-кресцовой части спинного мозга совершенно уничтожает нормальные родовые схватки. Поэтому родовой акт следует рассматривать как рефлекторный по существу процесс, подчиненный управляющему им центру в спинном мозге. Деятельность этого центра может тормозиться или усиливаться импульсами, поступающими к нему от периферии тела, например при раздражении различных рецепторов, или от головного мозга под влиянием эмоциональных состояний.

Основные перестройки в организме плода после рождения .

Дыхание. Задолго до рождения грудная клетка плода совершает 38-70 ритмических движений в минуту. При гипоксемии они могут усиливаться. В процессе эти движений легочная ткань остается спавшейся, однако между листками плевры при расширении грудной клетки создается отрицательное давление. Колебания давления в грудной полости плода создают благоприятные условия для притока крови к сердцу. При ритмических движениях грудной клетки в дыхательные пути плода может попасть амниотическая жидкость, особенно когда ребенок рождается в асфиксии. В этих случаях перед началом искусственного дыхания жидкость из воздухоносных путей отсасывают.

Первый самостоятельный вдох непосредственно после рождения является началом собственного газообмена в легких ребенка. Механизм возникновения первого вдоха складывается из многих факторов. Основные из них: после перерезки пуповины связь плода с матерью через плаценту прекращается и в крови ребенка нарастает концентрация углекислоты и падает концентрация кислорода. Гиперкапния и гипоксия раздражают хеморецепторы каротидных и аортальных рефлексогенных зон и хемочувствительные образования дыхательного центра, что приводит к возбуждению его инспираторного отдела и возникновению первого вдоха новорожденного. Этому также способствуют рефлекторные раздражения кожи ребенка механическими и термическими воздействиями внешней среды, которая отличается по своим параметрам от среды внутриматочной. Как правило, через несколько дыхательных движений легочная ткань становится равномерно прозрачной.

Кровообращение . Начиная от середины внутриутробной жизни в кровеносной системе плода возникают приспособления, которые обеспечивают снабжение передней половины тела, и в особенности быстро растущего мозга кровью, насыщенной кислородом, в то время как менее важные ткани конечностей и туловища получают венозную кровь. Артериальная кровь, приносимая от плаценты по пупочной вене, может поступать непосредственно в печень. Большая ее часть протекает по венозному протоку в нижнюю полую вену, по которой она доставляется к правому предсердию. Здесь она давит на евстахиев клапан и направляется через овальное отверстие в левое предсердие и далее в левый желудочек и в аорту. Поступая в нижнюю полую вену, эта артериальная кровь смешивается с венозной кровью, которая возвращается из нижних конечностей и нижней части туловища. По аорте эта смесь, содержащая преимущественно артериальную кровь, приносится к голове и верхним конечностям. Венозная кровь от этих частей тела доставляется верхней полой веной к правому предсердию, а оттуда в правый желудочек, который нагнетает ее в легочную артерию. Только небольшая часть крови протекает через легкие, главная же масса проходит через открытый боталлов проток и изливается в аорту ниже аортальной дуги; отсюда кровь течет частью к нижним конечностям и туловищу, но главным образом к плаценте по пупочным артериям. Таким образом, у плода работа кровообращения совершается в значительной части правым желудочком. Большая толщина стенки левого желудочка, столь характерная для взрослого, становится заметной лишь незадолго до рождения.

С первыми дыхательными движениями новорожденного все механические условия кровообращения меняются. Сопротивление току крови через легкие уменьшается и кровь проходит из легочных артерий через легкие в левое предсердие, где давление повышается и овальное отверстие остается закрытым. Еще до рождения как в боталловом протоке, так и в венозном можно видеть пролиферацию выстилающей их оболочки. С механической разгрузкой сосудов, обусловленной дыханием и изменением условий существования плода, эта пролиферация усиливается, что приводит к полной облитерации упомянутых сосудов.

Пищеварение. Плод питательные вещества получает через плаценту, однако органы пищеварения у него развиваются и начинают функционировать еще до рождения, обеспечивая всасывание веществ, поступающих с заглатываемыми околоплодными водами. Перевязка пуповины вызывает немедленное обеднение крови новорожденного питательными веществами и обусловливает резко выраженное повышение возбудимости дыхательного центра, внешним проявлением чего служит крик, поисковые рефлексы и особенно способность осуществлять активные сосательные движения в первые же 10-15 минут после перевязки пуповины. Эндогенное возбуждение пищевого центра длится в среднем 1-1,5 часа, а начиная со второго часа после рождения вплоть до 12-го часа оно угасает. Проявлением этого служит утрата способности ребенка самостоятельно пробуждаться в течение 12- 16 часов и отсутствие искательных пищевых реакций.

Сразу же после рождения ребенок имеет все необходимое для перехода на новый для него тип питания - питание эндогенной пищей (материнским молоком).

Физиология лактации .

Лактация - конечная фаза полного цикла pазмножения млекопитающих.

Рост молочной железы . Молочная железа в постнатальном пеpиоде развивается за счет роста и пpолифеpации системы молочных ходов и незначительного pазвития альвеол. У женщин некотоpый pост альвеол наблюдается в течение менструального цикла. Пpи наступлении беpеменности наблюдается дальнейшее развитие системы молочных ходов и значительное развитие альвеол. Клеточная гиперплазия пpодолжается и после беременности в ранний период лактации.

Рост молочных желез в постнатальном пеpиоде регулируется гормонами (эстpогенами, пpогестеpоном, пpолактином, СТГ и глюкокоpтикоидами). Плацента секpетиpует гормональные вещества, которые по своим биологическим действиям сходны с пpолактином и СТГ. Гипоталамус также имеет большое значение для pоста молочных желез, так как он стимулирует pост молочных желез и гонадотpопную функцию передней доли гипофиза. Однако сам гипоталамус находится под влиянием высших нервных центров.

Регуляция функции молочных желез . Регуляция деятельности функциониpующей молочной железы осуществляется двумя основными гоpмонами - аденогипофизаpным пpолактином (лактогенный гоpмон), котоpый стимулиpует железистые клетки альвеол к биосинтезу молока, накопляющегося сначала в млечных ходах и выбpасываемого оттуда во время лактации под влиянием окситоцина. В свою очередь секреция пpолактина возбуждается тем же гипоталамическим тиpеолибеpином, котоpый активирует тиpеотpопную функцию гипофиза, а угнетается дофамином - нейpоамином, образующимся в тубеpальных ядрах медиобазального гипоталамуса и переносимым с током портальной кpови в переднюю долю гипофиза, где этот нейpоамин действует прямо на лактотpопоциты, блокируя секрецию пpолактина.

В молочной железе хорошо представлены различные рецепторы. Стимулы с рецепторов сосков и паренхимы железы вызывают освобождение пpолактина и многих других лактогенных гоpмонов.

В гипоталамусе (паpавентpикуляpное, аpкуатное и вентpомедиальное ядро) имеются центральные механизмы, регулирующие лактогенную функцию. Установлено существование пpолактин-pилизинг-фактоpа (PRF) и пpолактин-ингибитоpа (PIF).

Немаловажную pоль в лактации игpает АКТГ, контролирующий функцию надпочечников, а также СТГ и ТТГ. Необходимым компонентом гормонального комплекса, стимулирующего секреторную активность молочной железы, является и инсулин, котоpый необходим для проявления маммогенного и галактогенного эффекта дpугих гоpмонов.

Неpвы молочных желез представлены как адpенеpгическими, так и холинэргическими волокнами, при этом ацетилхолин вызывает усиление секреторной функции молочной железы, оказывая влияние как на качественный состав молока, так и на его количество.

Секреция и свойства молока . Подготовка грудных желез к последующему кормлению новорожденного начинается еще в первый месяц беременности и выражается набуханием желез, быстрой пролиферацией эпителия протоков и образованием множества новых секреторных альвеол.

У женщины отделение молока, как правило, начинается не раньше 2-го или 3-го дня после родов, хотя появление молока может быть ускорено прикладыванием к груди чужого ребенка в последние дни беременности. Отделение молока начинается на 2-3 день даже в том случае, если ребенок родится мертвым и никаких попыток сосания не производилось. Однако для поддержания секреции процесс сосания является обязательным условием.

Если женщина не кормит своего ребенка, то набухание грудей постепенно проходит, молоко исчезает и железы подвергаются процессу обратного развития. При нормальных условиях отделение молока длится от 6 до 9 месяцев и в редких случаях может затянуться дольше года. Количество молока вначале увеличивается с 20 мл в первый день до 900 мл на 35 неделе, затем постепенно снижается.

Молоко - белая непрозрачная жидкость с характерным запахом и сладковатым вкусом. Удельный вес его колеблется от 1028 до 1034. Реакция слабо щелочная (рН). При соприкосновении с воздухом молоко быстро подвергается изменениям вследствие попадания в него микроорганизмов. Наиболее обычное из этих изменений - образование молочной кислоты под влиянием молочнокислых бактерий. В некоторых случаях молоко может подвергаться своего рода спиртовому брожению, как, например, при образовании кефира или кумыса, приготовляемого путем сбраживания кобыльего молока.

Непрозрачный вид молока обусловлен главным образом присутствием множества мельчайших частичек жира. Если оставить молоко стоять, эти частицы всплывают на поверхность, образуя сливки; путем механического размешивания, особенно если молоко слегка скисло, их можно заставить слиться с образованием масла. Жиры молока состоят преимущественно из нейтральных глицеридов трипальмитина, тристеарина и триолеина. В меньшем количестве жир молока содержит глицериды миристиновой, масляной и капроновой кислот, а также следы каприловой, каприновой и лауриновой кислот.

Молочная плазма - жидкость, в которой взвешены жировые шарики содержит различные белки (казеиноген, лактальбумин, лактглобулин), молочный сахар (лактозу) и неорганические соли наряду с небольшими количествами лецитина и азотистых экстрактивных веществ.

Состав молока очень близко приспособлен к надобностям растущего организма. При нормальных условиях молодое животное получает со свой естественной пищей все питательные вещества в том соотношении, которое требуется для его нормального питания и роста. Поэтому невозможно успешно заменить естественное молоко данного животного молоком другого вида.

К искусственному вскармливанию нужно подходить очень осторожно, учитывая все нужны ребенка. Поэтому необходимо знать важнейшие отличия между составом женского и коровьего молока. Женское молоко содержит не только абсолютно, но и относительно меньше казеиногена, чем коровье, тогда как последнее относительно беднее молочным сахаром. Человеческое молоко беднее солями, особенно карбонатами, которых оно содержит в 6 раз меньше, чем коровье молоко.

Казеиноген женского молока не образует плотного сгустка и более доступен для пепсина желудочного сока. Другим важным преимуществом женского молока для ребенка является наличие в нем антитоксинов. Материнское молоко поэтому не только питает ребенка, но и сообщает ему в некоторой мере пассивный иммунитет к возможному заражению теми болезнями, которым подвержен человеческий род.

В разные периоды лактации женское молоко имеет разный состав, следовательно, молочная железа как будто приспосабливается к меняющимся потребностям новорожденного. Секpет молочной железы после родов изменяется в течение первой недели довольно существенно. У женщин секрет первых двух дней лактации принято называть молозивом, секрет 2-3 дней - молозивным молоком, а с 4-5 дня - переходным молоком. Чеpез 7-14 дней после pодов секpет молочной железы приобретает постоянный состав и называется зрелым молоком.

Молозиво отличается от зрелого молока своими органолептическими свойствами и химическим составом, имеет желтоватый цвет и содержит наряду с жировыми капельками так называемые молозивные тела (лейкоциты). Более густое, чем молоко, молозиво обладает особыми питательными качествами и иммунологическими свойствами, которые необходимы для новорожденных. Альбумины и глобулины молозивного молока, не подвергаясь гидролизу в ЖКТ, всасываются чеpез стенку кишечника в кpовь новорожденного. Это позволяет ему создать собственный естественный физиологический иммунитет. Иммунобиологическая pоль молозива в связи с этим весьма велика. Женское молоко обладает значительно большим количеством иммунных глобулинов, чем коровье.

Секреция и состав молока не только могут подвергаться рефлекторным влияниям со стороны нервной системы, например, эмоциональным, но это влияние при этом взаимно. Акт сосания вызывает тонические сокращения матки. Прикладывание ребенка к груди вскоре после родов является поэтому важным средством для вызывания сокращения матки и устранения наклонности к кровотечению из венозных синусов при отделении плаценты и оболочек плода. Кормление ребенка является таким образом одним из существенных моментов, обеспечивающих правильную послеродовую инволюцию матки.

Рефлекс молокоотделения в норме появляется пpи прикладывании ребенка к груди. Он обусловливается в основном рефлекторным сокращением мышечно- эпителиальных клеток, окружающих альвеолы; альвеолы сжимаются и молоко из альвеол поступает в систему молочных протоков и в синусы; здесь оно становится непосредственно доступным для сосания. Рефлекс подачи молока есть активное выделение молока из альвеол в большие млечные ходы и синусы. Рефлекс имеет нервный афферентный и гормональный эфферентный пути, т.е. является нейрогормональным. В ответ на сосание из задней доли гипофиза в кровяное русло выделяется окситоцин и, достигая молочной железы, вызывает сокращение мышечно- эпителиальных клеток, окружающих альвеолы. Сосущий грудной ребенок получают только часть молока, содержащегося в молочной железе перед началом кормления.

Если активно секpетиpующая молочная железа не опорожняется от молока чеpез регулярные промежутки времени, это быстро пpиводит к угнетению секреторных процессов и к полному прекращению лактации. Рефлекс молокоотделения может принять условный характер и появляться в ответ на те явления, которые у кормящей женщины ассоциируются с сосанием. Этот рефлекс легко подавляется такими факторами, как страх, боль и т.п.; это угнетение вызывается либо раздражением симпато-адpеналовой системы, либо центральным торможением выделения окситоцина. Этот рефлекс весьма важен для поддержания лактации у женщин, и поскольку требуется некоторое время для установления регулярного рефлекса молокоотделения после pодов, ясно, что этот период является критическим для лактации у женщин.

1.3. ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА В СИСТЕМЕ МАТЬ - ПЛАЦЕНТА - ПЛОД

Развитие и функция иммунной системы плода и новорожденного имеет характерные черты по сравнению с иммунитетом взрослого человека. Эти особенности основываются как на врожденных генетически обусловленных свойствах иммунитета, так и благодаря ограничению зародыша от внешней среды, осуществляемого плацентой как специфическим барьером.

Иммунобиологические особенности плаценты можно рассматривать с двух позиций: в связи с проблемой взаимоотношений плода и матери (аллотрансплантата плодного яйца в организме женщины) и в связи с иммунологической защитой плода от инфекций в системе мать - плацента - плод. В литературе к настоящему времени накопилось достаточно фактов, характеризующих механизм, обеспечивающий вынашивание плода гемохориальным типом плаценты, при которой зародыш непосредственно соприкасается с кровотоком матери.

Условия, определяющие иммунологическую толерантность матери по отношению к плоду, обусловлены совокупностью ряда особенностей строения и функции плаценты (Цирельников Н. И., 1980). Эти особенности можно разделить следующим образом: с одной стороны иммунологическая реактивность беременных связана с гормональными изменениями в системе мать - плацента - плод. Известно, что ряд белков, синтезирующихся в плаценте, действуют угнетающе на иммунологическую реактивность матери. Так, в частности, трофобласт синтезирует белок-супрессор, тормозящий общий иммунный ответ. Иммуноблокирующими свойствами обладают и другие белки (хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, а также прогестерон. Однако во время беременности общей иммуносупрессии не происходит).

В настоящее время до конца неясно, каким именно из белков плацентарной ткани или крови матери или плода принадлежит функция частичной или общей иммуносупрессии. Подавление функции лимфоцитов беременных осуществляется, в частности, α-фетопротеином, трофобластическим β-гликопротеидом. С другой стороны иммуномаскирующее действие оказывает щеточная кайма синцитиотрофобласта ворсин хориона, которая содержит кислые глюкозаминогликаны, сиаломуцин и другие гликопротеиды, которые своими гликидными компонентами молекулы снижают контакт иммунокомпетентных клеток с антигенными детерминантами плацентарных белков ворсин.

Кроме того, с помощью антисывороток к β 2 -микроглобулину, являющемуся основой антигенов, показано, что количество последних на ворсинках трофобласта резко снижено в отличие от мембран других клеток плаценты. Эта особенность тоже играет важную роль в антигенной толерантности ткани плода и матери.

В плаценте доказано наличие и других типов блокирующих факторов. Так, плацентарные элюаты ингибируют бласттрансформацию лимфоцитов in vitro, в том числе, розеткообразование, антителозависимую цитотоксичность и РБТЛ. Более того, в плацентарной ткани показано наличие специфических антилимфоцитарных антител. Высказана мысль о том, что плацента сорбирует эти антитела из крови матери, препятствуя их проникновению в кровь плода. При этом достигается двойной положительный эффект: устранение возможности сенсибилизации этими антителами лимфоцитов плода и усиление толерантности антигенов плода и матери.

Описан еще один механизм иммунологической депрессии лимфоцитов матери. Лимфоциты, изолированные из пуповины, ингибируют митотическое деление лимфоцитов матери. Это связывают с усиленной активностью супрессорной фракции Т-лимфоцитов ребенка. С их помощью плод защищен от воздействия материнских лимфоцитов, которые могут проникать трансплацентарно.

Часть белков, особенно гонадотропин, включается в процессы блокады антигенного распознавания плода в организме матери. Показано, что этот белок, концентрируясь на трофобластической мембране, слабо иммуногенен и не вызывает иммунологических сдвигов в организме матери. Гонадотропин обладает также функцией блокировать реакцию отторжения со стороны лимфоцитов матери.

Наиболее полно иммунологические механизмы сохранения беременности проанализированы в обзоре М. А. Пальцева с соавт. (1999). Весьма значительная роль в этом процессе отводится большим гранулярным лимфоцитам (БГЛ) и макрофагам децидуальной оболочки. Анализируя антигенные свойства этих клеток, основным маркером которых является CD56, авторы приходят к выводу, что их можно рассматривать как вариант NK клеток, филогенетически более древний, чем циркулирующий в крови.

В настоящее время доказана выраженная синтетическая активность БГЛ, продуцирующих КСФ-1, ГМ КСФ, γ-интерферон, ТФР, ФНО, IL-2, -6, -10 и вероятно другие вещества. Существенное значение имеет и межклеточная кооперация. В том числе имеются данные, что активация NK клеток происходит под влиянием продуцируемого трофобластом интерферона.

В обзоре С. А. Селькова с соавт. (2000) основное значение как в поддержании нормальной беременности, так и в наступлении срочных и преждевременных родов придается макрофагам. При этом профиль продуцируемых ими цитокинов при нормальном и патологическом течении беременности различен (IL-4, -5, -6, -9, -10 и γ-интерферон, ФНО, IL-2, IL-12 соответственно).

Начало сокращения мускулатуры матки связывается с выделением макрофагами IL-1, -6, -8 и простогландинов ПГЕ 2 и ПГЕ 2&aloha; . Установлено, что при нормальной беременности наблюдается постепенное нарастание уровня эстрогенов, достигающее самой высокой концентрации к моменту родов. При переношенной же беременности секреция эстрадиола снижена. Начало родового акта может быть стимулировано изменением уровней эстрогенов и прогестерона. В ранние сроки беременности оно составляет 1:80-1:120, а к 10 мес снижается до 1:1,2-1:1,3. Известно, что большая часть прогестерона образуется материнской частью плаценты. К концу беременности плацента синтезирует прогестерона в 3,5 раза больше, чем в середине беременности.

Синтезируемые плацентой хорионический гонадотропин и плацентарный лактоген также участвуют в регуляции родового акта. К концу беременности количество ХГ снижается, регулируя тем самым повышение эстрадиола в крови беременных. В то же время ХГ сам снижает тонус и сокращения матки.

Имеется определенная связь между перенашиванием и выработкой ряда гормонов плацентой. В схему активации родового акта включается также плацентарный лактоген (синергист хорионического гонадотропина). ПЛ достигает максимальной концентрации к 36 нед. беременности, а к началу родов снижается.

Известную роль в развитии родовой деятельности играет и окситоцин, снижающий мембранный потенциал мышечной клетки и изменяющий соотношение в ней ионов натрия и калия. С удлинением срока беременности активность фермента окситоциназы в плаценте и крови возрастает. Однако к моменту родов при нормальной беременности происходит резкое снижение его уровня, а количество окситоцина при этом увеличивается.

При перенашивании беременности наблюдается увеличение содержания фермента и уменьшение количества окситоцина. Эти процессы ведут к появлению при переношенной беременности процессов анаэробного гликолиза, накоплению ацидоза и энергетического дефицита. Это сопровождается повышением активности лактатдегидрогеназы, окислительных циклофераз и увеличением парциального давления СО 2 . Прослеживается однотипность некоторых обменных реакций перенашиваемости беременности и слабости родовой деятельности, говорящие, что механизмы этих осложнений имеют много общих закономерностей.

При нормальной беременности созревание плаценты ведет к максимальной выраженности трансплацентарной функции к 36 нед беременности, в дальнейшем скорость трансплацентарного обмена начинает снижаться. К концу первой половины беременности фетоплацентарный индекс составляет 3:1, а к моменту родов он увеличивался до 6:1.

Таким образом, иммунологический конфликт организма беременной и плода блокируется каскадом реакций, эффективно замещающих друг друга, и создающих по типу обратной связи невозможность отторжения плода даже при ряде неблагоприятных воздействий на него. Интересно, что основные механизмы толерантности в системе антигенной совместимости мать - плацента - плод, вероятнее всего, включаются и в другие процессы, влияющие на иммунологическую реактивность организма матери и плода.

В. Ф. Мельниковой (1992) показано, что инфекции в плаценте и, в частности вирусные, протекают со сниженными клеточными лимфоцитарными реакциями с переходом процесса во внутриклеточную персистентную форму. Сведений о роли плаценты при инфекции в системе мать-плацента-плод и иммунологических взаимоотношениях между матерью и плодом имеется несколько меньше. Связано это не только с трудностью диагностики инфекционных, особенно вирусных, поражений в ходе беременности, но и со сложностью оценки ряда иммунологических процессов в этом органе в ходе инфекции.

Вместе с тем очевидно, что механизмы воспаления и поддержания беременности имеют много общих черт. В этом отношении, на наш взгляд, можно выделить следующие, установленные исследователями, положения. Мембранные эффекты и энергетическая стимуляция посредством цАМФ, естественно активирует ряд защитных процессов в плаценте. Отмечено участие ЦН в реакциях гуморального иммунитета и аллергических реакциях, их противовоспалительное действие и связь действия ЦН с простогландинами. Одним из моментов регуляции иммунных реакций является, безусловно, воздействие цАМФ на мембранные процессы.

Необходимо остановиться также еще на одном механизме включения каскада системы цАМФ в процессе защиты плаценты и плода от инфекций. Активное функционирование аденилатциклазы и цАМФ в плацентарной ткани ведет к активации протеинкиназы, обладающей функцией фосфорилирования конечных участков, синтезируемых на рибосомах белков. В то же время установлено, что действие интерферона связано с активацией протеинкиназы. Двунитевые вирусные РНК являются своего рода катализатором для неактивной протеинкиназы. Такая активированная под действием двунитевых вирусных РНК протеинкиназа фосфорилирует среди прочих белков фактор инициации белкового синтеза на полисомах eI2, переводя его из активной формы в неактивную, что в свою очередь, блокирует синтез вирусных белков на рибосомах и образование полных вирусных частиц.

Показано, что ингибиция синтеза белков путем блокады фактора инициации более характерна для белков, которые транслируются через выработку информационных РНК in vitro. Установлено также, что этот процесс связан с транскрипцией иРНК на матрице клеточной ДНК. В то же время в плацентарной ткани повышено содержание цАМФ и, следовательно, активируется протеинкиназа.

Таким образом, через механизм цАМФ, возможно, исключается синтез активного противовирусного интерферона. Через плаценту происходит диффузия материнского иммуноглобулина и антител. Эти факты известны со времени обнаружения в пуповинной крови дифтерийного антитоксина в конце 19 века.

В настоящее время известно, что не все классы иммуноглобулинов переходят от матери через плаценту в плод. Показано, что антитела класса Ig M либо совсем не переходят через плацентарный барьер, либо переходят в минимальном количестве.

Иммуноглобулин Е также не проходит сквозь плаценту. В связи с чем пуповинная сыворотка не способна вызывать сенсибилизацию даже в том случае, если кровь матери содержит большие концентрации Ig E.

Внутриклеточная защита плода может осуществляться либо интерфероном, синтезируемым матерью, либо образующимся в плаценте или тканях плода. Интерферон при этом остается неактивным до развития инфекционного процесса в системе мать-плацента-плод. Для плаценты же целесообразно иметь противовирусную защиту, быстро развивающуюся внутриклеточно. В этом отношении каскад аденилатциклазы-цМФ-протеинкиназа-инактивированный фосфорилированием белок инициации вполне удовлетворяет этим требованиям. Доказательством общности этих процессов служат исследования по соотношению цАМФ в клетках, защищенных и не защищенных интерфероном.

Рядом исследователей было показано, что интерферон, будучи введен внутрь клетки специальными манипуляторами, не проявляет своей противовирусной активности. Вещества же, вмешивающиеся в мембранные процессы в клетке (амфотеррин В, ганглиозиды) изменяют активность интерферонного белка. С другой стороны, через 30 мин после обработки клеток интерфероном, в них происходит увеличение уровня цАМФ, который достигает максимума через 2 ч после сорбции интерферона.

Таким образом, наличие в плацентарной ткани высокого уровня цАМФ и протеинкиназы ускоряет создание противовирусной резистентности плацентарных клеток и пролонгирует противовирусный эффект на весь период нахождения РНК-овых компонентов вириона в клетках.

Установлено, что от матери к плоду передается только Ig G, причем уровни его в пуповинной крови у плода достигают концентраций, обнаруживаемых в крови матери. Принцип передачи данного класса иммуноглобулина и целесообразности данного процесса чрезвычайно важен, так как образование собственного Ig G у плода достаточно низко и даже на момент родов не превышает 1% от синтеза его матерью.

Вначале предполагалось, что трансплацентарная передача Ig G свойственна только гемохориальному типу плаценты. Однако, в дальнейшем выяснилось, что она определяется способностью клеток транспортировать пиноцитарные вакуоли с протеинами без их деградации в ходе данного процесса.

Ig M также имеет аналогичный тип передачи, но скорость диффузии вакуоли значительно медленнее, в связи с чем концентрация этого белка у плода низка. Физиологически это частично оправдано снижением проникновения к плоду изогемагглютининов матери, относящихся к этому классу.

Из всех белков плазмы Ig G имеет наибольшую скорость перехода от матери к плоду. Вместе с тем, показано, что прохождение белков через плаценту не зависит от молекулярной массы белка, а является результирующей скорости его сорбции на клетках плаценты, диффузии в плод, обратной диффузии к матери и степени деградации внутриклеточными протеазами.

Механизм транспорта Ig G имеет много общего с проникновением внутрь клетки протеинов высокой массы, а также ДНК и РНК вирусов и токсинов белкового происхождения. Молекула иммуноглобулина связывается с рецептором на синцитиотрофобласте. Расщепленный трипсином Ig G обладает способностью диффундировать сквозь плаценту. Не проходит сквозь плацентарный барьер и полученный с помощью пепсина fab-фрагмент Ig G.

Теория F. W. R. Brambell (1966) с последующими дополнениями, предполагает рецепторный транспорт Ig G через плаценту. Имеется два типа пиноцитарных везикул - крупные (макро-) и мелкие (микропиноцитарные). Показано, что малый тип вакуолей предназначен для селективного связывания молекул белков, в частности Ig G. Такая вакуоль проходит через цитоплазму клетки и выбрасывается из нее с помощью экзоцитоза.

На клетках человеческого трофобласта хориона обнаружили рецепторы для Fc-фрагмента иммуноглобулина. В настоящее время принято подразделять Ig G на несколько подклассов (Ig G 1-4). Их дифференцировка в практических условиях может быть осуществлена по анализу изменения титров антител в нативной сыворотке, после прогревания, после контакта со стафилококком, после обработки цистеином (табл. 1)

Таблица 1 Физико-химические свойства антител, соответствующие различным классам

По данным О. А. Аксенова определение классов и подклассов антител в крови матери и плода позволяет с большой точностью определить время инфицирования и степень активности инфекционного процесса.

Первоначально весьма активно, но краткосрочно идет выработка Ig M, затем с задержкой примерно на 1 нед - Ig G -2 и в меньших титрах Ig G4, наиболее поздно и в небольших титрах происходит выработка Ig G3.

При обострении хронической инфекции наиболее ранняя и значительная реакция происходит со стороны антител Ig G3, несколько позднее, но весьма выражена реакция со стороны Ig Gl-2, реакция со стороны Ig M ранняя, но слабо выраженная, антитела класса Ig G4 реагируют умеренно и поздно.

В плаценте, особенно на базальной мембране трофобласта, обнаружена С3-фракция комплемента, в эндотелии стволовых сосудов выделена С6-фракция. Последняя является одним из конечных продуктов комплемента, приводящих к нарушению проницаемости сосудов и мембран, необходимых для доставки многих белковых субстратов к плоду.

При изучении прохождения сквозь плацентарный барьер различных подклассов Ig G установлено, что подкласс Ig G2 менее проходим через него, в то время как другие подклассы Ig G1, 3, 4 проникают к плоду без изменения концентрации. Это связано с меньшей сорбцией данного подкласса на трофобластических рецепторах.

Интересно, что подкласс Ig G2, по данным Р. В. Петрова (1983), не сорбируется на рецепторах моноцитов и К-клеток. Можно полагать, что в процессе филогенеза система мать-плацента-плод у человека приобрела способность задерживать проникновение к плоду того типа Ig G, которые могут вызвать повреждение развивающегося зародыша. В то же время ряд авторов не подтверждает это положение. По их данным соотношение подклассов IgG в пуповинной и материнской крови одинаково.

Полученные к настоящему времени данные показывают, что в развитии иммунной системы плода наблюдается поэтапное становление клеточного и гуморального иммунитета, как во времени, так и во взаимоотношении между собой. Дифференцировка клеток иммунной системы происходит с 3 по 6 нед внутриутробного развития зародыша. Первые лимфоидные клетки обнаруживаются в фетальной печени на 5 нед, а к 6-7 нед происходит образование тимуса. С 8-9 нед в этом органе наблюдается активный лимфопоэз, независимый от антигенного стимулирования. Дальнейшее развитие тимуса направлено на дифференцировку в нем двух видов лимфоцитов: иммунологически незрелых (имеющих на своей поверхности тимус-антиген) и зрелых, находящихся в мозговом слое органа. В дальнейшем происходит их миграция из тимуса в паракортикальную зону периферических лимфоузлов и периартериальную зону селезенки. Эти клетки обладают иммунологической активностью (типа зрелых Т-клеток). Они осуществляют реакцию "антиген против хозяина" и киллерную функцию против аллогенно или антигенно измененных клеток, появляющихся в организме плода.

Лимфатические узлы выявляются у зародыша на 12 нед развития. В то же время при неосложненной беременности плазматические клетки отсутствуют. Обнаружение их свидетельствует об антигенном стимулировании зародыша, чаще всего инфекционного характера.

Необходимо также остановиться на развитии компонентов системы комплемента, поскольку от нее зависит потенцирование различных иммунологических реакций, в том числе приводящих к разрушению клеток, выходу гистамина и т. д. Так, компонент Clq почти вдвое уменьшает число лимфоцитов, взаимодействующих с антигеном. В то же время он не влияет на клетки, синтезирующие антитела. При увеличении содержания фракции комплемента С1 и низком уровне антителосвязывающих лимфоцитов происходит снижение лимфоцитов супрессоров ГЗТ.

Таким образом, этот компонент комплементарной системы регулирует процесс перехода иммунного ответа с клеточного на гуморальный путь. Фракция С3 комплемента участвует в индукции гуморального ответа, в частности усиливает выработку противовирусных антител.

Еще в начале 70-х годов было показано, что белки системы комплемента матери не проходят через плаценту. Доказан синтез С3 и С4 фракций комплемента фетальной печенью, начиная с 15 нед внутриутробного развития. Несмотря на то, что собственный комплемент зародыша уже в 1 триместре беременности обеспечивает его биологические функции, все же суммарная активность его у плода значительно ниже, чем у матери. Вероятно, его недостаточное количество ведет к снижению клеточного иммунитета плода.

Важным рубежом в становлении иммунных процессов является 20 нед гестации, когда начинается функционирование собственных механизмов иммунитета, в частности начало синтеза собственного Ig M. В то же время в околоплодных водах появляется выраженная антибактериальная активность, обусловленная наличием лизоцима, β-лизина, трансферрина, интерферона и т. п.

Среди исследователей долгое время сохранялось представление, что человеческий зародыш при нормальных условиях не синтезирует собственные иммуноглобулины, а их наличие у плода и новорожденного в течение первых месяцев постнатальной жизни обусловлено трансплацентарной передачей от матери. Это положение полностью совпадало с тем, что в норме у плода не обнаруживаются плазматические клетки, которые появляются лишь через несколько недель после рождения. Однако, они обнаруживаются у плода при инфекционном процессе, в частности при микоплазмозе и сифилисе.

С помощью ИФ и радиоиммунного методов была установлена возможность синтеза Ig M и Ig G иммунокомпетентными клетками при патологических состояниях плода. Синтез Ig M иммунокомпетентными клетками селезенки и тимуса начинается с 12 нед внутриутробного развития зародыша. Выработка Ig G появляется у плода с 12 нед в фетальной печени, селезенке и мезентериальных лимфатических узлах. Увеличение его содержания, начиная с 26 нед объясняется в основном транс плацентарной передачей.

Синтез Ig G выявлен в вилочковой железе и плаценте, начиная с 14 нед Ig A начинает синтезироваться зародышем с 13-14 нед, в основном в кишечнике и обнаруживается в околоплодных водах вплоть до рождения ребенка.

В отдельных работах показана возможность синтеза плодом Ig E при попадании аллергена, преодолевшего плацентарный барьер. Этот иммуноглобулин в основном синтезируется в легких и селезенке.

Синтез плодом собственных иммуноглобулинов, особенно Ig G свидетельствует о функционировании В-клеточной лимфоцитарной системы.

Известно также, что с 12 по 14 нед увеличивается число лимфоцитов с мембранными иммуноглобулинами. На этих клетках имеются рецепторы для комплемента. Все это доказывает, что низкий синтез иммуноглобулинов плодом является результатом меньшей антигенной стимуляции плода. Более того, установлено, что внутриутробно происходит процесс созревания лимфоцитов, независимый от антигенного раздражения.

При дефекте В-клеток отмечается их неспособность к трансформации в плазматические клетки. Во многих случаях антигены различных возбудителей стимулируют дифференцировку В-клеток, но не вызывают инфекционного процесса в организме плода.

Синтез молекулы антитела - энергетически зависимый процесс, поэтому более целесообразно получение плодом от матери готового антитела в виде Ig G. Главным биологическим смыслом передачи антител от матери к плоду является немедленная пассивная защита от заражения патогенными микроорганизмами. Барьерная функция плаценты замедляет распространение инфекционного процесса в системе мать-плацента-плод, поэтому появившиеся через 5-6 дней после инфицирования Ig G успевают проникнуть через плаценту раньше, чем возбудитель.

Клеточная Т-зависимая система иммунитета зародыша выполняет ряд функций, защищая его от инфекций, а также разрушая материнские лимфоциты, способные вызвать реакцию отторжения трансплантата. Установлено, что уже в 1 триместре тимус содержит до 90-95% розеткообразующих клеток - Т-лимфоцитов. Резкое увеличение этих клеток происходит к 11-12 нед беременности, к этому же времени происходит дифференцировка лимфоцитов на хелперы и супрессоры. Их функциональная активность находится на уровне клеток взрослого. Так РБТЛ достаточно выражена уже на 10 нед беременности. Пролиферативная же реакция на митогены (клеточные растворимые и инфекционные антигены) в лимфоцитах печени развивается раньше (на 7-8 нед).

Одной из важных функций Т-лимфоцитов является их киллерная функция, осуществляемая NK- и К-клетками. Показано, что цитотоксическая активность NK-клеток обнаруживается уже на 14-15 нед развития. Кроме того, установлена активация Т-клеток с помощью 5 фракции тимозина. Другим активатором Т-лимфоцитов является IL-2, усиливающий пролиферацию этих клеток.

Рождение ребенка приводит к радикальному изменению его иммунитета. С иммунологической точки зрения - это прекращение действия защитного барьера матери, столкновение ребенка с множеством чужеродных антигенов, включая микробные и вирусные. Вместе с тем исчезает трансплацентарный путь передачи защитных факторов от матери.

Установлено, что активность лейкоцитов новорожденных снижена по сравнению с детьми более старшего возраста. Это связано с низкой миграционной активностью лейкоцитов, обусловленной дефицитом клеточных эстераз, которые включаются в процесс метаболизма сложных мембранных эфиров, необходимых для миграции клетки. При этом отмечается низкая опсонизирующая активность сывороток, которая обусловлена низким содержанием у новорожденного Ig M и комплемента.

В настоящее время установлено, что в течение первых месяцев постнатальной жизни происходит снижение уровня материнского Ig G и постепенное нарастание собственных иммуноглобулинов этого класса. Выявлено повышенное содержание В-лимфоцитов у новорожденных в пуповинной крови по сравнению со взрослыми.

Недостаток синтеза иммуноглобулинов у новорожденных компенсируется клеточными механизмами иммунного ответа. Показано, что Т-лимфоциты новорожденных способны вырабатывать различные лимфокины, включая интерферон, и реагировать на стимуляцию ФГА. Однако, цитотоксичность их резко снижена.

Иммунологические аспекты перинатальных инфекций складываются из особенностей развития ребенка в этот период (контакт его с различными инфекционными возбудителями и антигенами) и постепенно снижающимся материнским иммунитетом. Состояние иммунитета беременной существенно не нарушается. Создается парадоксальный эффект - плод не отторгается как аллотрансплантат, благодаря блокаде клеточного иммунитета по отношению к его тканям. Однако в отношении других антигенов организм матери отвечает обычными иммунными реакциями.

Установлено, что иммунный ответ на HLA-антигены (в том числе отца) возрастает во время беременности и снижается к моменту родов. Активность же NK-клеток в первом триместре наиболее высокая, а затем постепенно снижается. Прогрессирующее возрастание их активности наблюдается при гестозах второй половины беременности.

В настоящее время широко распространена точка зрения, что в патогенезе поздних гестозов основное значение имеет нарушение толерантности аллогенной фенотипической системы. Среди других фактов важную роль отводят усилению киллерной активности лимфоцитов, что может быть связано с различными факторами, в том числе инфекциями.

В. В. Иванова с соавт. (1987) получила достоверную связь между тяжестью гестоза, высоким процентом мертворождений, преждевременных родов и вирусных инфекций в системе мать-плацента-плод. Они делают вывод о роли вирусных инфекций в развитии гестозов, при которых поражение плода не всегда сочетается с манифестной инфекцией матери.

Следует отметить низкие уровни Ig M у плодов и новорожденных и непроницаемость плацентарного барьера для материнских антител этого класса. В то же время они являются определяющими в защите организма. В. В. Ритова и соавт. (1976) считает, что развитию инфекции у плода и новорожденного способствует состояние иммунологической толерантности и дефектность иммунной системы плода в отношении синтеза антител Ig M при инфицировании за 2-4 нед до родов. Авторы полагают, что внутриутробные вирусные инфекции, возникшие в этот период протекают без включения антительного компонента.

Важное значение имеет и то обстоятельство, что Ig A не проходит через плацентарный барьер, а синтез собственного Ig A снижен. Этим объясняют тяжелое течение респираторных и кишечных вирусных инфекций в периоде новорожденности. Необходимо также подчеркнуть и тот факт, что период полураспада иммуноглобулинов составляет для Ig G - 20-24 дня, для Ig A - 5,8 дня, а для Ig M - 4,1 дня. Вполне вероятно, что плоду трансплацентарно передаются не только антитела, но и сигнал для синтеза антител в виде лимфоцитов "памяти".

В настоящее время получены данные и о других защитных механизмах в системе последа. Так показано, что размножение микроорганизмов в амниотической жидкости приводит к повышению уровня липополисахаридов, которые, активируя деятельность фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF, активно участвуют в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать-плацента-плод (О. А. Пустота на, Н. И. Бубнова, 1999). Так Е. Paradovska et al. (1996) в эксперименте на органной культуре плаценты и амниотических оболочек показали защитную роль TNF по отношению к инфекциям, вызванным вирусами простого герпеса 1 типа, энцефаломиокардита и везикулярного стоматита.

Важное значение в защите плаценты от биологических возбудителей придается экспрессии антигенов большого комплекса гистосовместимости (HLA 1 типа). Наиболее широко распространенные антигены этой группы - HLA-A, HLA-B, функционально тесно связанные с NK-клетками, на поверхности цитотрофобласта не экспрессированы. В качестве важнейшего антигена этой локализации рассматривают HLA-G, внутриклеточный транспорт которого блокируется вирусом простого герпеса (Schust D. J. et al., 1996).

Начато изучение протективного действия в репродуктивных тканях женщины дефензинов. В работе D. M. Svinarich et al. (1997) показано, что в эндоцервиксе, эндометрии и хорионе может быть обнаружена транскрипция дефензина 5. Среди цитокинов, связанных с длительно текущей генитальной инфекцией, в частности вызванной Chlamydia trachomatis в эксперименте у мышей, S. J. Blander, A. J. Amortegui (1997) важное значение придают IL-5 (основному цитокину, ответственному за эозинофилию), уровень которого повышается через 5 недель после первичной инфекции.

В настоящее время среди факторов противоинфекционной защиты существенное значение придается также интерферону. Интерферон, открытый Isaaks и Lindenmann в 1957 году, как антивирусный фактор, в настоящее время хорошо изучен. Установлено существование целой группы соединений - интерферонов, являющихся низкомолекулярными белками (молекулярная масса от 10 до 150 тыс. дальтон), обладающих свойствами неспецифической защиты клетки от чужеродных синтезов, в частности от размножения в клетках вирусов, хламидий, микоплазм - возбудителей с внутриклеточным характером размножения.

В настоящее время интерфероны относят к интерлейкинам. Известны три типа интерферонов: альфа (α), бета (β) и гамма (γ). Интерферон типа α-кислотостабильный низкомолекулярный белок (масса 10 тыс. Д), основной его функцией является внутриклеточная защита за счет выработки в клетке ряда белков и низкомолекулярных структур, блокирующих на рибосомах синтез de novo белков и ядерный синтез чужеродных нуклеиновых кислот.

Кроме того, α-интерферон стимулирует появление на мембранах группы специфических рецепторов, обладающих защитным действием, путем изменения мембранной проницаемости, а также активации различных клеточных рецепторов, включая рецепторы гистосоместимости.

β-интерферон-кислотолабильный белок (масса 20-40 тыс. Д) один из наименее изученных интерферонов, был впервые получен экспериментально в культурах опухолевых клеток и в настоящее время считается разновидностью β-интерферона, вырабатываемого в организме местно клетками различных органов. В связи с наличием в клетках разных органов большого числа рецепторов для β-интерферона, он практически не выходит в лимфу и кровяное русло, являясь по сути местным интерфероном.

γ-интерферон-кислотолабильный белок (масса 130-150 тыс. Д) представляет собой интерлейкин, в функции которого входит стимуляция ряда других интерлейкинов, усиливающих передачу информации с макрофагов на Т-лимфоциты в процессе стимуляции иммуногенеза. В связи с этим биологические функции этого типа интерферона весьма многообразны, включая антивирусное и антимикробное действие, антионкогенный эффект, антителостимулирующий эффект, действие на клеточный рост и дифференцировку.

В системе мать-плацента-плод интерфероны вырабатываются организмом матери, плодом и последом. Интерфероны, синтезируемые в организме матери имеют свойства, и α, β и γ. Их уровни могут изменяться в зависимости от инфекции, переносимой женщиной во время беременности. Они выполняют защитную функцию. Альфа и бета интерфероны, имеющие низкую молекулярную массу, все же не проникают через неповрежденный плацентарный барьер. Вероятно, это связано с его избирательной проницаемостью для интерферонов, которые являются антагонистами гормона роста. Не исключено, что малый вес плодов, страдающих внутриутробными инфекциями, в какой-то мере обусловлен и тормозящим воздействием интерферона.

В то же время синтез гамма-интерферона в организме матери задержан в связи с его более выраженным по сравнению с α-интерфероном эффектом на Т-киллеры, в том числе их способность усиливать реакцию иммунного отторжения в системе свой - чужой.

Интерфероны синтезируются также клетками плаценты. В ткани плаценты определяются три различных по своим свойствам типа интерферонов: α, γ и особый плацентарный интерферон. Установлено, что присутствие интерферонов в плаценте связано с имеющимся в ней инфекционным процессом, в первую очередь обусловленным вирусами и другими возбудителями, для которых характерно внутриклеточное размножение (микоплазмы, хламидии).

В литературе имеется лишь небольшое число работ, указывающих на наличие интерферона в плаценте. Прежде всего это экспериментальные работы на мышах и крысах, в которых прослежено наличие α-интерферона в различные сроки беременности. Однако, сведения о его роли в барьерной функции органа практически отсутствуют.

В отдельных исследованиях показана способность α-интерферона защитить плод от внутриутробной герпетической инфекции (Zdravkovic M. et al., 1997).

К обсуждаемым проблемам тесно примыкают иммуноэмбриолог: ческие вопросы, волнующие теоретическую и практическую мед: цину,- иммунобиологические взаимоотношения плода и органи ма женщины-матери. Медицина и эмбриология не могут полность объяснить ряд явлений. Почему в периоде внутриутробного ра вития и особенно на ранних стадиях развития зародыша челове* происходит гибель очень большого числа зародышей? С каких! факторами связаны ненаследственные заболевания и ранняя пос натальная гибель детей?
Среди различных факторов, обусловливающих указанные явл ния, большое внимание исследователей приковано к антигеннс реактивности. Каждый человек и каждое млекопитающее живо ное уникальны: в составе" клеток и тканей организма имеете огромное чцело различных антигенов. Относительное исключен* составляют близнецы. Также установлено, что антигенный состг клеток и тканей эмбрионов характеризуется огромным разнообр зием. Мать и эмбрион отличаются своими изоантигенами. Все т что сказано о значении антигенной реактивноти в явлениях н совместимости тканей при трансплантации, казалось бы, долж* относиться и ко взаимоотношению материнского организма и з, родыша. Однако в большинстве случаев взаимоотношения эти i перерастают в патологические процессы.
Таким образом, после имплантации бластоцисты и установл ния плацентарной связи плода и матери беременность продолж, ется, несмотря на то, что зародыш в антигенном отношении чуж роден материнскому организму. Почему «гомотрансплантат «паразит»-зародыш не отторгается? Па эти очень важные вопр сы при современном состоянии знаний ответить нельзя, гипотез а существует много.
В первые месяцы развития в крови зародыша человека мог; формироваться групповые и типовые антигенные факторы, сред них резус-фактор. Эритроциты большинства людей агглютинир ются сывороткой крови кроликов, иммунизированных кровь обезьян макака-резус, но эритроциты некоторых людей не аггл* тинируются. Резус-фактором называется антиген, ответственнь за выработку антител (при иммунизации кролика) и вызывающий агглютинацию эритроцитов у человека и обезьян. Обладающих этим антигеном называют резус-положительными (Rh+), а не обладающих - резус-отрицательными (Rh-). Резус-фактор определяется доминантным геном Rh, а отсутствие его - рецессивным геном rh. У 85% людей содержится этот фактор; их называют резус-положительными. У 15% людей этого фактора нет; их называют резус-отрицательными.
В чем суть болезни? Предположим, что эмбрион гетерозиготен по резус-фактору, он обладает способностью вырабатывать антиген, который через плаценту попадает в кровь матери. В крови резус-отрицательной матери против антигенов резус-положитель- ного эмбриона (унаследовавшего Rh+ от отца) вырабатываются антитела. Антитела, попадая в кровь эмбриона, вызывают у него частичную агглютинацию эритроцитов, что обусловливает анемию у ребенка.
Далеко не в ста процентах случаев происходит катастрофа вследствие несовместимости. Как правило, в случае Rh-несовместимости первый ребенок рождается нормальным, так как антитела у матери или не образуются, или титр их низкий. С каждой последующей беременностью может возрастать сенсибилизация матери, тем самым опасность выработки антител возрастает, а значит, и опасность для развития плода. Но сенсибилизация может не состояться. Выяснено к тому же, что не во всех случаях Rh-фактор отца передается ребенку. Если отец гомозиготен по Rh-фактору, то в этом случае все дети будут резус-положительными и вероятность гибели зародыша окажется наибольшей.
Существует мнение, что мать и плод постоянно находятся в состоянии взаимно иммунологической несовместимости. Зародыш, согласно этому взгляду, можно рассматривать как гомотрансплантат. Это созвучно очень смелой, крайне спорной идее, высказанной Б. А. Фаусеком. Он предполагал, что в ходе эволюции внутриутробного развития между организмом матери и зародышем создавались условия, характерные для явления паразитизма, и зародыш может быть уподоблен паразиту.
Как бы то ни было, действительно антигенная характеристика тканей зародыша и материнских тканей может оказаться существенно различной. Иммунологические реакции, возникающие в организме женщины (выработка антител, воспалительные процессы), могут оказаться факторами, приводящими к гибели яйцевые клетки и зародыш на стадии бластоцисты, приводить к самопроизвольному аборту, мертворождению или к возникновению гемолитической болезни и к другим заболеваниям.
Отмечено, что иммунная реакция на антигены, содержащиеся в тканях зародыша и плаценты, может обусловить развитие у беременной женщины заболевания токсикозом. Эти явления можно объяснить, если принять во внимание установленные факты о проницаемости плаценты как для клеточных элементов крови плод, так и для антител, содержащихся в материнской крови. Однак указанные патологические проявления иммунологической несlt; вместимости организма матери и плода - редкие исключения, они неизмеримо более редки, чем явления несовместимости ткане и органов при пересадках. Это требует своего объяснения, кг ковое и дается исследователями в виде различных гипотез. Tai думают, что во время беременности, в связи с изменением де5 тельности желез внутренней секреции, снижается иммунология! ская реактивность женского организма. Предполагают, что у мг теринского организма вырабатывается в связи с беременность] толерантное состояние в отношении антигенов тканей зародыш и он становится «ареактивным». Многие исследователи решающе значение придают барьерной функции плаценты и плодных обе лочек. Считают, что плацента - прочная перегородка между мг терью и плодом. Это, однако, противоречит ряду фактов. Некс торые иммунологи думают, что ткани плаценты могут избирателг но пропускать совместимые и задерживать несовместимы изоантитела материнской крови. Высказываются предположени и о том, что защита матери от антигенов плода и защита плод от антигенов матери обеспечивается благодаря антигенной нег тральности тканей плаценты.
Более детальное ознакомление с этими важными медико-эмС риологическими вопросами не входит в задачу общей эмбриолс гии. Л. С. Волкова (1970) на основе исследований пришла кслс дующему заключению. Несмотря на то, что между плодом материнским организмом, по-видимому, во всех случаях беремег ности происходит двусторонняя иммунологическая реакция и зг родыш может быть уподоблен гомотрансплантату, он, как правг ло, выживает во «враждебном» материнском организме. Сред многих причин выживаемости, вероятно, большое значение имее то, что клетки трофобласта, непосредственно контактирующи с материнскими тканями, вероятно, не имеют чужеродных дл материнских тканей антигенов. Между матерью и плодом пре исходит постоянный обмен клеточных элементов в незначителг ных количествах, что вызывает возникновение толерантности к не совместимым антигенам.
Изучая взаимодействие иммунологических факторов органи: ма матери, плода, плаценты, плодных оболочек и околоплодно жидкости, автор пришла к убеждению, что нормальное эмбрис нальное развитие обеспечивается своеобразной регуляцией кол! чества несовместимых элементов (изоантигенов, изоантител) кре ви матери и плода. Возможность такой регуляции обусловлен различной антигенной дифференцировкой пограничных межд матерью и плодом тканей и жидкостей и благодаря наличи] в околоплодных вЪдах большого количества групповых антигено] способных нейтрализовать антитела материнской крови.

При беременности, осложненной резус-сенсибилизацией или возникновением позднего токсикоза, групповая дифференцировка тканей плаценты, плодных оболочек и околоплодной жидкости нарушается: в них устанавливается «смешение» антигенных факторов, принадлежащих матери и плоду, или «исчезают» антигены, свойственные этим тканям и жидкостям. Эти изменения создают условия для более свободного проникновения к плоду материнских антител и для развития у него гемолитического заболевания.